聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子在乳腺癌化疗中的应用效果分析

段帅　郭晨明　李慧芳　汪丹丹　地力木拉提·艾斯木吐拉

【摘要】  目的    分析聚乙二醇化重組人粒细胞刺激因子在乳腺癌化疗中的应用效果。方法    选取新疆医科大学第一附属医院乳腺外科2018年1月—2021年11月因乳腺癌行化学治疗的1 024例患者作为研究对象，根据化疗后是否预防性应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）分为2组，518例不应用PEG-rhG-CSF（对照组），506例应用PEG-rhG-CSF（观察组），比较2组患者化疗后Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、发热、感染发生率，静脉抗生素应用率，再住院率及化疗药物减量或延迟率。结果    观察组Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、发热及感染等不良反应发生率，再住院率，静脉抗生素应用率，化疗药物减量或延迟率均较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论    PEG-rhG-CSF的预防性应用能够显著降低乳腺癌化疗后Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、发热、感染、再住院、静脉抗生素应用及化疗药物减量或延迟等发生率，对减轻患者化疗后身心创伤、保障化疗周期的足剂量续贯进行及优化乳腺癌管理具有重要的临床应用价值。

【关键词】  乳腺癌；化疗；重组人粒细胞刺激因子；应用效果

Efficacy analysis of the application of pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in the management of breast cancer after chemotherapy

Duan Shuai，Guo Chenming，Li Huifang，et al.The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi，Xinjiang  830054

【Abstract】  Objective    To retrospectively analyze and evaluate the actually efficacy and value of pegylated Recombinant Human Granulocyte Colony-stimulating Factor in the management of breast cancer after chemotherapy.Methods    A total of 1024 patients with breast cancer who received chemotherapy from January 2018 to November 2021 in the Department of breast surgery， the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University were selected as the research objects. According to whether PEG-rhG-CSF was used prophylactically after chemotherapy， they were divided into two groups. 518 patients in the control group were not treated with PEG-rhG-CSF， while 506 patients in the observation group were treated with PEG-rhG-CSF. The incidence of grade Ⅲ～Ⅳ myelosuppression， fever， infection， intravenous antibiotic use rater， rehospitalization rate and reduction or delay rate of chemotherapy drugs were compared between the two groups.Results    The incidence of adverse reactions such as grade III-IV bone marrow suppression， fever and infection， the application rate of intravenous antibiotics， the rehospitalization rate and the reduction or delay rate of chemotherapy drugs in the observation group were significantly lowerer than those in the control group， The difference was statistically significant（P<0.05）.Conclusion    The preventive application of PEG-rhG-CSF can significantly reduce the incidence of Ⅲ～Ⅳ level myelosuppression， fever， infection， rehospitalization， intravenous antibiotic application and reduction or delay rate of chemotherapy drugs after breast cancer chemotherapy， which have practical and effective clinical application value in reducing the physical and psychological trauma of patients after chemotherapy， ensuring the continuity of chemotherapy cycle and optimizing themanagement of breast cancer.

【Key Words】  Breast cancerr；Chemotherapyr；Recombinant human granulocyte stimulating factor；Application effect

中图分类号：R737.9        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）02-0008-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.003

化学治疗目前依然是临床上治疗乳腺癌最为有效的手段之一[1]，骨髓抑制是化疗后最为严重的并发症，轻度骨髓抑制表现为中性粒细胞（ANC） 及白细胞（WBC）下降，如不加以干预，甚至发展为Ⅲ、Ⅳ级骨髓抑制，导致出现发热、感染，不仅增加静脉应用抗生素、再住院及周期化疗药物减量或延迟的概率，危害患者身心安全、影响化疗的续贯进行，还使得乳腺癌患者化疗后的管理更加复杂和多样化。研究表明，应用聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（ PEG-rhG-CSF）进行临床预防，可在很大程度上避免骨髓抑制的发生、发展及相关不良反应，为化疗的安全性、可持续性提供了保障[2]。本研究旨在分析乳腺癌化疗患者预防性应用PEG-rhG-CSF对骨髓抑制及相关不良反应发生情况和乳腺癌化疗后管理的影响，汇报如下。

1    资料与方法

1.1    一般资料    选取新疆医科大学第一附属医院乳腺外科病理确诊为乳腺癌并行化疗的患者1 024例，以是否预防性应用PEG-rhG-GSF分为2组。对照组518例：年龄23～67岁，平均年龄50.7岁，汉族336例，维吾尔族124例，其他民族58例；Luminal型340例，A型132例，B型208例，三阴型103例，Her-2阳性型75例；浸潤性乳腺导管癌491例，浸润性乳腺小叶癌7例，乳头状癌15例，髓样癌、肉瘤、腺鳞癌各1例，Paget病2例；化疗方案采用AC 86例，TC 73例，TAC 85例，AC-T 91例，TCb 24例，AT 124例，CEF 35例。观察组506例：年龄23～68岁，平均年龄51.8岁，汉族357例，维吾尔族96例，其他民族53例；Luminal型330例，A型126例，B型204例，三阴型98例，Her-2阳性型78例；浸润性乳腺导管癌485例，浸润性乳腺小叶癌5例，乳头状癌13例，肉瘤、腺鳞癌、Paget病各1例；化疗方案采用AC 83例，TC 71例，TAC 82例，AC-T 96例，TCb 21例，AT 120例，CEF 33例。

1.2    纳入与排除标准    纳入标准：原发性女性乳腺癌行化疗者，化疗前WBC大于4.0×109/L且ANC大于2.0×109/L者，临床资料完整者。排除标准：继发性乳腺癌或合并全身其他脏器多发转移者，合并非化疗因素导致的WBC或ANC减少者，合并严重的基础疾病者，肝肾功能异常者，患有免疫性疾病者。

1.3    治疗方法    2组患者均于化疗后予以临床精细护理及中医中药防治，对照组化疗后未预防性注射PEG-rhG-CSF，而观察组于化疗结束后48～72 h内按6 mg（体质量≥45 kg）预防性皮下注射PEG-rhG-CSF（新瑞白或津优力，3 mg/支）。2组患者均在WBC>4.0×109/L、ANC>2.0×109 /L，且无发热、恶心、骨痛等不良反应后出院。2组患者出院后7～10 d内间断复查血常规，出现WBC或ANC明显下降或持续性降低，或伴发腹痛腹泻，牙龈肿痛，咽喉红肿，头晕乏力等不适及发热后及时返院诊治，再入院后如感染症状经临床药师评估有明确抗生素应用指征，则予以静脉使用抗生素，并连续、多次注射重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）维持WBC和ANC水平及改善临床症状，临床间隔多次测温无发热及伴随症状好转后停药。

1.4    观察指标    观察2组患者化疗后Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、发热及感染发生率，静脉抗生素使用率，再入院率及化疗药物减量或延迟率等。

1.5    统计学方法    采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析，计数资料以百分比表示，予χ²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

观察组化疗后Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、发热及感染的发生率，静脉抗生素使用率，再入院率及化疗药物减量或延迟率较对照组降低，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

3    讨论

乳腺癌已经成为女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性身心健康，化学治疗能够抑制肿瘤细胞生长和转移，但非特异性细胞毒性同样会对骨髓产生抑制作用，轻则影响化疗周期的有序进行，重则危及患者身心安全。如何有效预防化疗后骨髓抑制及严重不良反应的发生，对优化乳腺癌化疗后的管理具有重要意义。PEG-rhG-CSF可以有效、缓慢、持续刺激骨髓，促进造血干细胞的增殖、分化、成熟及释放，维持外周血中WBC及ANC水平，不仅能够减轻化疗后由中重度骨髓抑制、发热、感染等导致的机体损害，还能减少静脉抗生素的应用及再住院治疗的概率，从而对保障周期化疗续贯进行及降低化疗后患者管理的复杂程度产生积极影响。

骨髓抑制是发热、感染，甚至是导致死亡的首要原因，同样对化疗疗程及剂量产生关键影响。大多在联合化疗用药后1～2周后出现WBC及ANC下降，10～14 d达到最低点，WBC和ANC严重下降能够造成机会致病菌比例失调从而引起感染，化疗后常见的感染包括口腔、消化道及肺部感染。口腔感染多出现牙龈肿胀、出血，口腔黏膜坏死、溃疡，严重时影响进食水。消化道感染多引起不同程度的恶心、呕吐及腹痛、腹泻，造成消化吸收障碍及水电解质大量丢失，导致患者静脉输液及卧床时间相对增加，同时因伴随WBC、ANC下降及机体免疫下降，容易引起上呼吸道及肺部感染从而进一步加重患者病情，造成住院时间和费用增加，最终导致乳腺癌化疗后患者管理的复杂化和多样化。在本研究中，2组患者化疗后常规予以临床精细护理及中医中药防治，临床精细护理方面主要包括提供保护性的化疗环境，肿瘤专科资质护士分级护理，及时健康宣教和心理疏导，注重饮食配比和营养状况，加强口腔及皮肤护理等；中医中药治疗方面包括化疗后3～5 d内予以大椎、膈俞、脾俞、肾俞、足三里扶正升白膏穴位贴敷，配合大椎、双膈俞、双肾俞、双足三里针刺治疗，同时予以升白口服液（以黄芪、鸡血藤、茜草、当归为主要成分）联合鲨肝醇口服等。观察组在临床精细护理及中医中药防治基础上预防性予以PEG-rhG-CSF。观察组化疗后发热和感染发生率显著低于对照组（P<0.05）。分析认为PEG-rhG-CSF可持续刺激粒系祖细胞大量产生粒细胞，将外周血WBC和ANC提升至正常范围内，起到杀灭细菌、维持机体防御和应激能力的作用，能够有效避免口腔、消化道及肺部感染，降低化疗后不良反应、减轻精神压力，改善生活质量。同时PEG-rhG-CSF能够在周期性化疗间歇内有效控制Ⅲ、Ⅳ骨髓抑制的发生及进展，避免发热、感染等不良反应的出现。

另外，相较于对照组，观察组的再住院率及静脉抗生素使用率更低（P<0.05）。分析认为，预防性注射PEG-rhG-CSF能够起到缓慢、持续刺激骨髓的作用，使得外周血细胞维持在相对稳定安全的水平，降低了化疗患者出院1～2周内出现WBC、ANC绝对匮乏的概率，避免短效rhG-CSF和静脉抗生素的应用，从而减轻了患者躯体、经济的负担及管理的复杂程度，优化了乳腺癌化疗后的管理。因此尽管PEG-rhG-CSF的价格相对昂贵，单次治疗的次均费用也相对较高，但考虑其额外获益，应针对粒细胞缺乏性发热风险超过20%的乳腺癌患者，如密集剂量型、多药联合化疗型及化疗联合靶向治疗型患者预防性应用PEG-rhG-CSF，同时推荐其作为初级预防，相较于次级预防或无预防，具有更优的成本与效益比[3]。另外，有研究认为初级预防性使用PEG-rhG-CSF能够在不影响抗肿瘤治疗效果和患者总生存的情况下，使整个化疗周期内Ⅲ、Ⅳ级ANC减少的发生率和严重程度显著降低[4]，因此可以缩短ANC相对缺乏的持续时间，从而使乳腺癌患者化疗后粒细胞缺乏性发热的概率降低超过40%[5]，本研究结果与此相符合。在预防性予以100 μg/kg、6 mg或5 μg/kg的PEG-rhG-CSF如何选择方面，本研究按6 mg（体质量≥45 kg）予以预防性皮下注射，相关研究认为，三种给药剂量患者出现Ⅲ、Ⅳ级骨髓抑制，WBC、ANC减少的发生率、持续时间及发热、感染等不良反应方面并无统计学差异。然而，在化疗后2～3 d内，无论是注射6 mg固定剂量还是100 μg/kg的PEG-rhG-CSF，都与连续注射5 μg/kg的PEG-rhG-CSF具有相似的疗效，但不良反应发生率更低、程度更轻，因此显示出更确切的优势[6]。另外，与rhG-CSF血清仅3.5 h的短半衰期、需要连续多次注射[7]相比，预防性PEG-rhG-CSF仅需给药1次，使得患者在治疗期间的心理及躯体负担明显减轻，增加耐受性[8]，保障了化疗的规范实施，简化了化疗后的管理。而从用药后的副作用来看，使用rhG-CSF与PEG-rhG-CSF的患者均未见明显差异性。因此，通过本研究及相关研究结果可以看出，化疗后无论在不同的给药时间、给药剂量，还是与短效rhG-CSF相比，预防性PEG-rhG-CSF都能够有效缓解骨髓抑制发生、进展及相关不良反应出现导致的再住院治疗及抗生素应用，具有更加方便、稳定、高效和耐受性好的优势。

本研究结果显示，化疗后预防性应用PEG-rhG-CSF能够显著减少周期性化疗过程中出现的化疗药物减量或延迟（P<0.05）。分析认为，化疗药物或周期是否需要减量或推迟，往往取决于患者对于化疗的反应，包括是否出现Ⅲ、Ⅳ级中重度骨髓抑制及其发热、感染等并发症，出现并发症后是否需要再住院予以rhG-CSF及静脉抗生素的支持治疗等。而化疗药物的减量或延迟会不同程度地影响患者短期效果和预后状况。对于多药联合化疗，高剂量强度和密度，基线WBC或ANC较低及多周期后乳腺癌化疗患者而言，化疗毒性的不断蓄积，必然会导致骨髓造血干细胞功能逐渐衰退，造成骨髓抑制出现的周期逐步缩短且愈发严重[9]，导致中重度骨髓抑制及不良反应、再住院进一步支持治疗等情况大量出现，这种情况下需要重新考虑、计算化疗药物的剂量，甚至化疗推迟。因此，化疗后加强PEG-rhG-CSF的预防性应用，对于避免粒细胞缺乏性发热及预防重度感染，缩短化疗延迟时间，保障患者安全及化疗周期足量进行均具有重要的临床意义[10]。另外，对老年人或有发热和ANC减少史、无抗菌药物预防史、营养不良等危险因素的患者，预防性使用PEG-rhG-CSF同样可增加临床获益[11]。

综上所述，PEG-rhG-CSF在乳腺癌化疗后的临床应用中显示出较强的持续预防作用，对化疗后骨髓抑制的预防与控制，降低不良反应与化疗药物减量或延迟发生率，减轻躯体心理负担以及优化乳腺癌的管理具有积极的价值，是乳腺癌患者化疗后管理模式由“治疗”向“预防”转变的重要因素。

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（收稿日期：2022-10-19）