口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta 分析

陶诗怡，汤献文，张兰鑫，于林童，张 瑾，杨德爽，李玲玲，黄 力，吴佳芸

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.北京中医药大学深圳医院（龙岗），广东 深圳 518000；3.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；4.河北医科大学第一医院，河北 石家庄 050031；5.中日友好医院，北京 100029）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是以心脏泵血功能降低为特征的复杂临床综合征，是各种心血管疾病的终末期阶段和主要死亡原因［1］。据统计，我国心衰患者约890 万［2］，病死率达4.1%［2］，5年生存率与恶性肿瘤相当［3］。沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制（ARNi），可同时抑制脑啡肽酶和肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS），具有利尿、扩血管和逆转心肌重构的作用，临 床 广 泛 用 于 治 疗CHF［2，4］。随 着 现 代 医 学 治疗手段不断进步，心衰患者住院病死率已显著下降，但再住院率仍呈上升趋势［1］。如何降低心衰患者的再住院率及病死率，进一步提高生活质量，改善远期预后，仍是研究的难点和重点问题。

中药在改善心衰患者临床症状和提高生活质量等方面具有优势［5］。随着中医药防治心衰临床指南的制定和完善，治疗策略更为规范和标准化［6］。多项研究表明，口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 能有效改善患者的临床症状及心功能［6］，然而目前尚缺乏对此类研究的综合分析和报告。故本研究拟采用Meta 分析方法，汇总分析口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 的随机对照试验（RCT）研究，以期为中西医结合临床实践提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 筛选口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 的RCT 的中文和英文文献。研究对象符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［7］CHF 诊断标准。

1.1.2 干预措施 两组患者均给予CHF 常规基础治疗。在常规基础治疗上，对照组予沙库巴曲缬沙坦或安慰剂，治疗组予口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗。

1.1.3 结局指标 （1）总有效率。参考《中药新药临床研究指导原则》［8］总有效率计算方法：总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%；（2）6 min 步 行 距 离（6MWD）；（3）左 室 射 血 分 数（LVEF）；（4）每搏输出量（SV）；（5）左心室舒张末期内径（LVEDD）；（6）N-末端脑利钠肽前体（NTproBNP），并记录药物不良反应。

1.1.4 样本量与随访 本研究对纳入研究的样本量和随访时间均无限制。

1.2 排除标准

（1）研究重复或阐述不清或信息不全或数据有误；（2）研究对象合并严重心肺功能异常、肝肾功能障碍、内分泌系统疾病、恶性肿瘤或精神神经系统疾病等可能影响试验结果者；（3）处于怀孕或哺乳期；（4）过敏体质。

1.3 文献检索

检索国家知识基础设施数据库（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中国学术期刊数据库（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊数据库（Chinese Citation Database，CCD）、中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedical Miterature Database，CBM）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase，并通过手动筛选补漏文献。设置中英文检索词：中成药、中医、中药、沙库巴曲缬沙坦、诺欣妥、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、心衰、心功能不全、sacubitril/valsartan、heart failure、angiotensin receptor-neprilysin inhibitor、ARNi、randomized controlled trial、RCT、clinical trial、Chinese medicine、TCM 等。检索年限为建库至2022 年12 月31 日。

1.4 资料提取

汇总文献并剔重，根据题目和摘要进行初筛后，进一步浏览全文进行复筛，最后得到符合标准的文献。依据预先设定的数据摘录表，提取文献信息，包括文献作者和年份、受试者性别比例和年龄、样本量、研究设计相关信息、干预措施、疗程、结局指标、基线可比性、药物不良反应等条目。

1.5 质量评价

根据Cochrane 5.1.0 手册从随机化分配方法、分配隐藏、盲法、结局数据、选择性报告结局及其他偏倚方面评估偏倚风险［9］。资料提取和质量评价过程由2 位研究者独立完成后交叉核对，如遇分歧则协商解决或与第三方商定。

1.6 统计学处理

利用RevMan 5.4 软件进行分析。连续性变量和二分类变量分别采用均数差（MD）和相对危险度（RR）作为效应量，计算95%可信区间（CI）。根据异质性高低选择相应效应模型：异质性较低时，即P＞0.10，I2＜50%，选用固定效应模型分析；反之则采用随机效应模型，并通过敏感性分析、亚组分析等方法明确异质性来源。绘制漏斗图进行发表偏倚评价。

2 结果

2.1 文献筛选结果

如图1，初步检索得到文献2 036 篇，剔重后得到文献835 篇，浏览题目和摘要进行初筛，排除不符合标准的文献794 篇，进而阅读剩余41 篇文献全文进行复筛，最终得到13 篇文献［10-22］。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

2.2 研究基本特征

最 终 纳 入13 项RCTs［10-22］，共 有 患 者1 301 名，治疗组和对照组分别652 例、649 例，男性患者：女性患者=1.58∶1，疗程4 周～24 周，均为“随机”分组，纳入研究治疗组与对照组基线资料均可比，见表1。10 项RCTs 报告了治疗后总有效率［11-13，15-18，20-22］，4项报告了6MWD［10，11，13，16］，9项报告了LVEF［10，11，13-16，19，20，22］，2 项报告了SV［11，20］，6 项报告了LVEDD［10，11，14，17，19，22］，9项 报 告 了NT-proBNP［11-15，17，18，20，21］，5 项 报 告 了 有 无不良反应［11-13，18，21］。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic features included in the study

2.3 质量评价结果

对13 项RCTs 偏倚风险进行评价，如图2。5 项RCTs 为 随 机 数 字 表 法［11，12，14，17，21］，其 余RCTs 均 未明确随机方法；所有RCTs 均未提及分配隐藏；江军［20］提及盲法但未明确具体方法，余下RCTs 均未提及盲法和结局评价者盲法；杨文斌［12］治疗组和对照组心功能指标对比数据缺失，余下RCTs 均无数据缺失；通过对比文献中方法学部分与结果部分相关描述进行选择性报告的判断，所有RCTs 期望结局指标均报告；所有RCTs 均未提及预设结局指标和其他偏倚可能。

图2 纳入研究偏倚风险评价Fig 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 总有效率

10 项RCTs 报 告了治疗后 总 有效率［11-13，15-18，20-22］，治疗组512 例，对照组507 例，经异质性检验后提示研究间异质性较小（P=0.76，I2=0%）。固定效应模型分析显示两组差异具有统计学意义［RR=1.23，95%CI（1.16，1.30），P＜0.001］，如图3。表明与单纯沙库巴曲缬沙坦治疗相比，口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗可进一步提高CHF 患者治疗后总有效率。

图3 两组治疗后总有效率森林图Fig 3 Forest map of total effective rate after treatment in the two groups

2.4.2 6MWD

4 项RCTs 报 告 了6MWD［10，11，13，16］，治 疗 组170例，对照组173 例，异质性检验显示高度异质性（P=0.03，I2=68%）。随机效应模型分析显示两组差异具 有 统 计 学 意 义［MD=53.04，95%CI（33.43，72.64），P＜0.001］，如图4A。

图4 两组治疗后6MWD 森林图Fig 4 Forest map of 6MWD in the two groups after treatment

敏感性分析发现，剔除研究刘娟2020［10］后再次进行分析，各研究间异质性明显降低（P=0.59，I2=0%）。采用固定效应模型，提示治疗组疗效更优［MD=43.48，95%CI（30.11，56.85），P＜0.001］，如图4B，表明口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗比单纯沙库巴曲缬沙坦治疗提高CHF 患者6MWD 的程度更加显著。

2.4.3 超声心动图

2.4.3.1 LVEF 9项RCTs报告了LVEF［10，11，13-16，19，20，22］，治疗组472 例，对照组473 例，研究间异质性较大（P＜0.001，I2=77%）。随机效应模型分析提示两组差异 具 有 统 计 学 意 义［MD=6.67，95%CI（5.15，8.19），P＜0.001］，如图5。提示口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗比单纯沙库巴曲缬沙坦治疗对改善CHF 患者射血分数的疗效更明显。敏感性分析前后异质性无明显变化，表明此结果相对稳定可靠。根据中成药种类、疗程和沙库巴曲缬沙坦剂量等因素进行亚组分析，研究间异质性均未见明显降低。

图5 两组治疗后LVEF 森林图Fig 5 LVEF forest map of the two groups after treatment

2.4.3.2 SV 2 项RCTs 报告了SV［11，20］，治疗组96例，对照组95 例，研究间异质性较低（P=0.34，I2=0%）。固定效应模型分析提示治疗组疗效更优且两组差异具有统计学意义［MD=7.56，95%CI（3.94，11.18），P＜0.001］，如图6。表明口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗比单纯单纯沙库巴曲缬沙坦治疗对慢性CHF 患者SV 的改善程度更加明显。

图6 两组治疗后SV 森林图Fig 6 SV forest map of the two groups after treatment

2.4.3.3 LVEDD 6项RCTs报告了LVEDD［10，11，14，17，19，22］，治疗组332 例，对照组333 例，研究间存在高度异质性（P=0.03，I2=61%）。随机效应模型分析显示两组差异具有统计学意义［MD=-3.68，95%CI（-4.57，-2.78），P＜0.001］。敏感性分析发现，剔除研究杨阳2019［14］后各研究间异质性较小（P=0.24，I2=27%），采用固定效应模型，提示治疗组疗效更佳［MD=-3.17，95%CI（-3.64，-2.71），P＜0.001］，如图7A，表明口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗比单纯沙库巴曲缬沙坦治疗对CHF 左心室舒张末期内径的改善程度更加显著。

图7 两组治疗后LVEDD 森林图Fig 7 LVEDD forest map of the two groups after treatment

亚组分析：（1）以中成药种类分组：芪苈强心胶囊组包含4 项研究［10，11，14，17］，各研究间异质性较高（P=0.05，I2=63%）。采用随机效应模型，结果显示，芪苈强心胶囊联合沙库巴曲缬沙坦在改善CHF 患者左心室舒张末期内径方面优于单纯西药治疗［MD= - 3.92，95%CI（- 5.10，- 2.74），P＜0.001］；其余两组为芪参益气滴丸组、灯盏生脉胶囊组各包含1 项研究，异质性分析不适用，如图7B；（2）以沙库巴曲缬沙坦剂量分组：分为50、100 和200 mg/d 共3 组，其 中200 mg/d 组 包 含4 项 研究［10，11，17，23］，具 有 低 度 异 质 性（P=0.35，I2=8%）且治疗组疗效更优［MD=-3.39，95%CI（-3.98，-2.81），P＜0.001］；100 mg/d、50 mg/d 组各仅含1项研究，异质性分析不适用，如图7C。（3）以疗程分组：以4 周和12 周为界分为3 个亚组，疗程4 周～12周共包含4 项研 究［10，11，17，19，22］，异 质性较低（P=0.40，I2=0%）且治疗组疗效优于对照组［MD=-3.08，95%C（I-3.56，-2.61），P＜0.001］，如图7D。

2.4.4 NT-proBNP

9 项RCTs 报 告 了NT-proBNP［11-15，17，18，20，21］，治疗组434 例，对照组427 例，具有高度异质性（P＜0.001，I2=99%）。随机效应模型分析显示治疗组疗效 更 佳［MD= - 434.08，95%CI（- 518.95，-349.22），P＜0.001］，如图8，表明与沙库巴曲缬沙坦治疗相比，口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗对CHF 患者NT-proBNP 的降低幅度更大。敏感性分析前后异质性无明显变化。根据中成药种类、疗程和沙库巴曲缬沙坦剂量等因素进行亚组分析，异质性均未见明显降低。

图8 两组治疗后NT-proBNP 森林图Fig 8 NT-proBNP forest map after treatment in two groups

2.4.5 不良反应发生率

5 项RCTs 报 告 了 有 无 不 良 反 应［11-13，18，21］，治 疗组232 例，对 照 组227 例。其 中3 项RCTs［12，18，21］发生了不良反应，共21 例，治疗组9 例（3.88%），包括2例恶心、呕吐，2 例心悸，2 例低血压或心动过缓，2 例轻度转氨酶升高，1 例血钾升高；对照组12 例（5.29%），包括8 例恶心、呕吐，3 例血管性水肿，1 例心悸。所有不良反应均耐受，未予特殊处理。固定效应模型分析提示两组安全性差异不具有统计学意 义［RR=0.73，95%CI（0.32，1.65），P=0.45］，见图9。

图9 两组不良反应发生率森林图Fig 9 Forest map of incidence of adverse reactions in two groups

2.5 发表偏倚分析

各结局指标中含RCT 均不足10 项，检验效能不足，不绘制漏斗图。

3 讨论

CHF 住院率和死亡率多年居高不下［6］。其主要病理机制为神经内分泌系统功能失常，致使心肌细胞肥大、纤维化，心肌重构能力减弱，最终导致心肌功能和结构异常［1，7］。沙库巴曲缬沙坦是新型ARNi 类药物，生物利用度高，可有效抑制神经内分泌 机 制 过 度 激 活［2，4］。但 因CHF 发 病 机 制 复 杂，单一从神经内分泌系统进行干预效果有限，故探索新的协同治疗方法是重要的研究方向。中医学无CHF 病名，根据临床表现，可归属于“心悸”、“水肿”、“痰饮”、“喘证”等范畴，基本病机为阳微阴弦，治疗以益气温阳、活血化瘀、利水消肿为法。近年来，中药治疗CHF 的有效性和安全性逐步被证实。尽管现代医学对CHF 病因病机及治法的认识和传统医学不完全相同，但大量研究证实，中西医药物协同治疗CHF 可获得良好疗效［23，24］。

本 研 究 按 照Cochrane 5.1.0 手 册［9］和PRISMA声明［25］完成Meta 分析。本次共汇总分析了13 项研究，从总有效率、6MWD、LVEF、SV、LVEDD、NTproBNP 及不良反应对口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 的RCTs 进行系统评价，共涉及芪苈强心胶囊、芪参益气滴丸、灯盏生脉胶囊3 种中成药。结 果 显 示，6MWD、LVEF、NT-proBNP 的RCTs 异质性较高，敏感性分析前后异质性无明显变化，提示结果相对稳定可靠；对于LVEDD，分别根据疗程和沙库巴曲缬沙坦剂量分组后，各组异质性均较低，推测疗程和剂量可能是影响研究异质性的因素；总有效率和SV 的RCTs 具有低度异质性，且固定效应模型结果均表明治疗组疗效更优。在不良反应方面，口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗与单纯沙库巴曲缬沙坦治疗相比，两组安全性差异无统计学意义。可见，口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 能明显提高总有效率、6MWD、LVEF、SV，降低LVEDD、NT-proBNP，且无明显不良反应。

研究的局限性：（1）61.54%（8/13）RCTs 随机方法不明，所有RCTs 分配隐藏及盲法不明，一定程度上影响检验信度；（2）本研究初步探索了口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 的有效性和安全性，未来可进一步明确其对不同类型心衰患者的临床效果；（3）纳入RCTs 疗程介于4 周和24 周，缺乏长期随访结果，CHF 患者接受口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗的远期结局有待明确；（4）大部分原始研究未明确研究对象中医证型，缺乏中医证候疗效指标，尚不足对中医临床辩证论治提供确切指导。

综上，口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗对CHF 患者有较好的有效性和安全性。未来应进一步开展更多设计思路严谨、报告形式规范的研究，从多个时间节点、长期随访结果等方面评价药物临床干预效果，降低研究偏倚，为口服中成药联合沙库巴曲缬沙坦治疗CHF 提供高质量循证证据。

作者贡献度说明：

陶诗怡：构思设计、采集数据、统计分析及撰稿；张兰鑫、于林童：核实数据、统计分析；张瑾、杨德爽、李玲玲：行文建议、文稿修订；汤献文、黄力、吴佳芸：整体统筹、质量把关。

所有作者声明不存在利益冲突关系。