非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发风险及尿液BLCA-4、TGF-β1的预测价值探究

王德明 陈启富

福建省龙岩人民医院,福建省龙岩市 364000

膀胱癌是泌尿系统发病率居首位的恶性肿瘤,其病理类型以非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)多见,可达75%～85%[1]。经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)是NMIBC最常见手术方式,其应用不仅能有效切除病灶、迅速缓解症状,还能结合病理结果,为患者后期治疗方案制定提供依据[2]。但NMIBC术后肿瘤残留及复发风险较高,极大地影响了患者生存时间及生存质量,早期预测肿瘤复发十分必要[3]。膀胱癌特异性核基质蛋白4(BLCA-4)是在膀胱癌肿瘤组织特异性表达的一种蛋白,而在健康人膀胱组织中未见表达,被认为可作为膀胱癌早期筛查的无创指标[4]。转化生长因子-β1(TGF-β1)是一种多功能细胞因子,在肿瘤早期阶段对肿瘤细胞增殖有抑制效应,但在晚期阶段,TGF-β1可促进肿瘤生长、侵袭[5]。既往研究多从肿瘤复发危险因素着手预测NMIBC患者术后复发风险,较少从肿瘤标志物角度监测NMIBC术后复发情况。本研究探究了NMIBC患者术后复发危险因素,并分析了尿液BLCA-4、TGF-β1水平对复发预测价值,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年9月—2020年9月我院收治的102例NMIBC患者为研究对象,其中男67例,女35例,年龄44～76岁,平均年龄(59.72±7.95)岁。纳入标准:(1)均首次接受TURBT术,且经病理结果证实NMIBC;(2)术后接受定期复查,且随访时间≥2年;(3)签署知情同意书。排除标准:(1)合并其他系统恶性肿瘤;(2)远处转移者;(3)合并其他严重影响预后疾病,如重要脏器功能不全、免疫疾病等;(4)精神病史。本研究符合赫尔辛基宣言。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集。结合电子病历系统,收集性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤数量、肿瘤分级、肿瘤分期、术后灌注治疗药物、合并基础病情况。

1.2.2 尿液BLCA-4、TGF-β1检测。无菌管收集患者晨尿50～100ml,离心15min(4 000r/min、半径10cm)分离上清液,分装后于-80 ℃冰箱保存备用。采用酶联免疫吸附试验法检测尿液BLCA-4、TGF-β1水平,试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司;检测仪器为ELx800全自动酶标仪,出自美国Biotek公司;检测步骤均遵照试剂盒说明书进行。

1.3 随访情况 术后进行为期2年的随访,每3个月定期复查膀胱镜,有不适症状者期间可增加膀胱镜检查,并以此为依据判断膀胱癌复发情况(即膀胱镜见原发灶或提示新发灶),以膀胱癌复发为随访终点。尿液BLCA-4、TGF-β1术前、术后1周均有检测,此后每3个月检测1次,直至随访终点,本研究主要分析术前、术后1周及末次随访时尿液BLCA-4、TGF-β1水平。

2 结果

2.1 术后复发情况 随访期间共32例复发,复发率为31.37%;根据复发情况,可将患者分为复发组32例,未复发组70例。

2.2 两组不同时间点尿液BLCA-4、TGF-β1水平比较 复发组术前、末次随访时尿液BLCA-4水平均显著高于未复发组(P<0.05),末次随访时尿液TGF-β1水平显著低于未复发组(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同时间点尿液BLCA-4、TGF-β1水平比较

2.3 影响NMIBC术后复发的单因素分析 单因素分析显示,复发组与未复发组肿瘤直径、肿瘤数量、肿瘤分级、肿瘤分期、术前BLCA-4表达、末次随访BLCA-4表达及末次随访TGF-β1表达比较差异有统计学意义(P<0.05),性别、年龄、术后灌注治疗药物、合并基础病及术前TGF-β1表达比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 影响NMIBC术后复发的多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义因素纳入Logistic回归模型,结果显示,低分化、肿瘤多发、T1分期、术前BLCA-4高表达、末次随访BLCA-4高表达、末次随访TGF-β1低表达是NMIBC术后复发的危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响NMIBC术后复发的多因素Logistic回归分析

2.5 尿液BLCA-4、TGF-β1对NMIBC术后复发预测价值 ROC曲线显示,术前尿液BLCA-4、末次随访时尿液BLCA-4预测NMIBC术后复发的ROC曲线下面积分别为0.720、0.951;末次随访尿液TGF-β1预测NMIBC术后复发的ROC曲线下面积为0.898。见图1、2,表4。

图1 尿液BLCA-4预测NMIBC术后复发的ROC曲线

图2 尿液TGF-β1预测NMIBC术后复发的ROC曲线

表4 尿液BLCA-4、TGF-β1对NMIBC术后复发预测价值

3 讨论

TURBT手术因微创、肿瘤切除彻底、安全性好、术后恢复快等优势,已成为NMIBC的标准疗法,但患者术后仍存在较高的复发率,导致NMIBC患者预后不良,寻找与肿瘤复发有关的生物标志物,并准确预测NMIBC术后复发是研究者关注重点[6]。

本研究结果显示,102例NMIBC术后患者2年复发率达31.37%,与既往报道相似[7],说明NMIBC术后复发率仍较高,提示临床应重视患者术后复发监测。低分化、肿瘤多发、T1分期是患者复发的独立危险因素,逐一分析原因:肿瘤分化程度越低,意味着恶性程度越高,癌细胞也相对更多,不利于术中彻底清除,故术后复发风险越高;同理肿瘤多发时,病灶分布较散,术前检查及术中切除时容易出现微小病灶遗漏情况,使得术后肿瘤继续增殖,故更易复发;T1分期则意味着肿瘤浸润组织更深,使得病灶切除难度增加,且浸润过深时,术后灌注治疗药物也难以达到深层组织,故整体治疗效果相对Ta期差,术后复发风险更高,薛炜等[8]报道支持本研究结果。不过上述影响因素分析虽有助于预测术后复发风险,但无法准确判断患者实际复发情况,有必要寻找敏感的生物标记物以实时监测患者复发风险。

BLCA-4为膀胱癌细胞核基质成分,可参与维持DNA结构稳定性,当肿瘤细胞死亡时BLCA-4可释放进入人体血液、尿液中,检测BLCA-4表达对膀胱癌有辅助诊断价值[9]。本研究结果显示,复发组、未复发组术后1周、末次随访时尿液BLCA-4均较术前显著降低,与患者术后肿瘤负荷下降有关。但比较发现,复发组术前尿液BLCA-4较未复发组高,可能与复发组术前恶性程度高、肿瘤负荷更大有关;复发组末次随访时尿液BLCA-4较未复发组高,与肿瘤复发直接相关。进一步分析发现,术前、末次随访时尿液BLCA-4高表达均是NMIBC术后复发危险因素,其预测NMIBC术后复发的ROC曲线下面积分别为0.720、0.951,提示术前、术后检测尿液BLCA-4水平均有助于预测NMIBC术后复发,因此有理由认为尿液BLCA-4可作为NMIBC术后复发的监测指标,邓楠等[10]报道支持本研究结果。TGF-β1可由机体多种细胞分泌,其生物学功能广泛,在细胞增殖、分化、免疫调节等方面起重要作用。文献指出[11],TGF-β1对肿瘤影响具有双面性,一方面,TGF-β1可作用于肿瘤细胞G1期,可发挥抗肿瘤细胞增殖、促进肿瘤分化和凋亡作用,而且TGF-β1还可以通过抑制内皮细胞增殖来阻止肿瘤血管形成;另一方面,在肿瘤发展进程中,TGF-β1信号通路可出现突变,丧失肿瘤抑制作用,且肿瘤细胞本身可释放TGF-β1,可促进肿瘤生长、侵袭。也有报道显示[12],正常移行上皮细胞释放的TGF-β1对维持上皮稳定增殖十分重要,因此TGF-β1对大部分膀胱癌细胞系增殖可能有抑制效应。本研究结果显示,复发组末次随访尿液TGF-β1水平明显低于复发组,推测可能因为TGF-β1表达下降,使得膀胱移行上皮细胞失去稳定状态、出现异常增殖,故膀胱癌复发风险升高。本研究结果还显示,末次随访TGF-β1低表达是NMIBC术后复发的危险因素,其预测NMIBC术后复发的ROC曲线下面积为0.898,提示术后监测尿液TGF-β1表达也有助于NMIBC复发预测。

综上所述,NMIBC术后仍有一定复发率,其发生可受肿瘤低分化、肿瘤多发、T1分期以及尿液BLCA-4、TGF-β1表达影响,术后监测尿液BLCA-4、TGF-β1水平对NMIBC复发有一定预测价值。