吉非替尼联合化疗在晚期肺腺癌患者中的应用效果观察

刘远远

（河南科技大学第一附属医院肺肿瘤外科 洛阳 471000）

肺癌属于常见恶性肿瘤，目前肺癌的发病机制仍未完全明晰，但遗传易感性、职业接触及吸烟等与肺癌的发生具有密切联系[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要组织病理学形式，其中肺腺癌（LUAD）是NSCLC 的主要病理类型，约占肺癌的40%[2]。多数LUAD 确诊时已处于晚期，错失最佳手术治疗时机。放化疗是治疗晚期LUAD 的主要手段，虽然对晚期LUAD 有一定的疗效，但副作用大，预后不佳[3]。近年来有研究指出，表皮生长因子受体（EGFR）在许多上皮恶性肿瘤中均存在表达，包括NSCLC[4]。吉非替尼作为EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），能够对络氨酸激酶活性进行抑制，阻断EGFR 信号传导通路，抑制肿瘤生长，已在NSCLC 治疗中不断应用[5]。本研究观察吉非替尼联合化疗在晚期LUAD 患者中的应用效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 按随机数字表法将2021 年1 月至2022 年6 月于河南科技大学第一附属医院治疗的90 例晚期LUAD 患者分为对照组与观察组，各45例。观察组男25 例，女20 例；年龄34～78 岁，平均年龄（61.89±5.23）岁；肿瘤直径1.5～5.0 cm，平均肿瘤直径（3.14±0.62）cm；受教育年限1～16 年，平均受教育年限（9.85±2.13） 年；体质量指数（BMI）18.2～27.8 kg/m2，平均BMI（23.10±1.12）kg/m2；TNM 分期：ⅢB 期19 例，Ⅳ期26 例。对照组男27例，女18 例；年龄36～79 岁，平均年龄（62.12±5.17）岁；肿瘤直径1.5～4.8 cm，平均肿瘤直径（3.09±0.60）cm；受教育年限1～17 年，平均受教育年限（9.91±2.08） 年；BMI 18.1～27.6 kg/m2，平均BMI（22.98±1.10）kg/m2；TNM 分期：ⅢB 期22 例，Ⅳ期23 例。两组一般资料相比，差异无统计学意（P＞0.05）。本研究获医院医学伦理委员会批准（伦理批号：2020286）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：患者签署知情同意书；经组织学病理学确诊为LUAD；EGFR 突变患者；均能够耐受化疗及EGFR-TKI 治疗；可测量病灶数≥1 个；TNM 分期：ⅢB～Ⅳ期。（2）排除标准：既往接受过放疗、化疗或免疫治疗；合并严重的心、肺疾病；合并血液系统疾病；肝、肾功能不全；患者依从性较低。

1.3 治疗方法 对照组采用化疗治疗。第1 天，静脉注射500 mg/m2注射用培美曲塞二钠（国药准字H20133215）；第2～4 天，静脉注射30 mg/m2注射用顺铂（国药准字H53021678），1 个化疗周期为21 d，连续化疗3 个周期。观察组采用化疗联合吉非替尼片（国药准字H20203219）治疗，化疗方法同上；吉非替尼口服，250 mg/次，1 次/d，连续治疗12 周。

1.4 观察指标 （1）临床疗效：治疗12 周后评估。完全缓解（CR）：肿瘤完全消失；部分缓解（PR）：肿瘤缩小≥50%；稳定（SD）：肿瘤缩小＜50%或增大≤25%；进展（PD）：出现新病灶或肿瘤增大＞25%。依据CR、PR、SD 计算疾病控制率（DCR）。（2）血清学指标：采集两组空腹静脉血3 ml，3 000 r/min 离心15 min，离心半径3 cm，离心后取上清液，采用蛋白芯片法测定癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125），采用酶联免疫吸附法测定甲状腺转录因子-1（TTF-1）水平，CEA、CA125 检测试剂盒由福州迈新公司提供，TTF-1 检测试剂盒由英国Abcam 公司提供。（3）生活质量：采用生存质量卡氏评分（KPS）评估，0～100 分，评分高则生活质量好。（4）中位无进展生存时间（PFS）。（5）不良反应发生情况：包括消化道反应、肝肾功能损伤、皮疹、血小板减少、白细胞减少等。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件分析数据。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料用（）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗DCR 高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组CEA、CA125 及TTF-1 水平比较 治疗前，两组CEA、CA125 及TTF-1 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CEA、CA125 及TTF-1 均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组CEA、CA125 及TTF-1 水平比较（）

表2 两组CEA、CA125 及TTF-1 水平比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.3 两组KPS 评分及PFS 比较 治疗前，两组KPS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组KPS 评分均高于治疗前，且观察组KPS 评分高于对照组（P＜0.05）；观察组PFS 长于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组KPS 评分及PFS 比较（）

表3 两组KPS 评分及PFS 比较（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

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2.4 两组不良反应比较 两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应比较[例（%）]

3 讨论

LUAD 发病隐匿，是肺癌的主要病理类型，多数患者发现时已发展为不宜手术的ⅢB 期、Ⅳ期[6]。晚期LUAD 患者治疗手段以化疗为主，一般选用以铂类为基础的双联化疗，但治疗靶向性及敏感性较差，且毒副作用明显，临床应用效果欠佳[7]。因此寻找一种高效、低毒的靶向治疗药物是治疗晚期LUAD 的重点所在。

近年来随着对LUAD 致癌驱动基因的不断识别，作用于特定基因的靶向药物逐渐在临床应用[8]。目前研究最多的致癌基因突变是EGFR 突变，EGFR突变在LUAD 患者中普遍存在。EGFR 广泛分布于人体各种上皮细胞膜上，属于受体络氨酸激酶家族成员，基因位于7 号染色体短臂7p12-14 区域[9]。在EGFR 基因突变的肿瘤细胞中，EGFR 蛋白表达过度，导致EGFR 磷酸化及络氨酸激酶活化，导致生长因子信号传至细胞内，在肿瘤细胞的生长、分化及增殖中发挥了重要作用[10]。EGFR-TKI 具有低毒、高效及用药方便等优点，可通过进入细胞内络氨酸激酶催化区，抑制三磷酸腺苷的结合，对EGFR 信号通路传导进行抑制，抑制肿瘤细胞增殖及肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡，阻断肿瘤发生发展[11]。吉非替尼属于首个EGFR-TKI，可通过阻断EGFR 下游的信号传导通路，产生抗肿瘤活性，已被用于EGFR 突变LUAD 的治疗中。有研究指出，CEA 属于可溶性糖蛋白，可促进细胞间黏附及肿瘤远处转移[12]。在健康人体内CEA 难以检测到，但在恶性肿瘤患者血清中CEA 高表达，是目前诊断NSCLC、评估疗效及预后的常用指标，随着NSCLC 病理分期的递增CEA 表达不断增加[13]。CA125 属于糖蛋白复合物，在健康人体中CA125 水平较低，一旦发生肿瘤浸润或组织变性时，会将组织结构破坏，CA125 释放入血，导致血清CA125 水平升高[14]。TTF-1 属于细胞核蛋白，在肺的发育、细胞生长及分化中发挥了重要作用，90%的NSCLC 患者中TTF-1 呈阳性表达，特别是在LUAD 患者中TTF-1 阳性表达率更高[15]。

本研究结果显示，观察组治疗DCR 及治疗后KPS 评分高于对照组，治疗后CEA、CA125 及TTF-1 低于对照组，PFS 长于对照组；两组不良反应发生率比较无明显差异。提示吉非替尼治疗晚期LUAD 能够降低CEA、CA125 及TTF-1 水平，延长患者生存期，使患者的生活质量得以改善，且不良反应并未增加。吉非替尼属于苯胺喹唑啉类药物，可通过抑制络氨酸激酶的活性，对肿瘤细胞生长、增殖及转移过程进行抑制，促进肿瘤细胞凋亡，将其与化疗联合使用进行抗肿瘤治疗，能够提高治疗效果，延长患者生存期，改善患者生活质量[16]。魏娜等[17]研究指出，晚期LUAD 患者采用吉非替尼治疗能够延长患者生存时间，改善生活质量，加快患者康复速度，减少不良反应的发生；刘华等[18]研究指出，晚期NSCLC患者采用化疗与吉非替尼联合治疗有利于降低CEA、CYFRA21-1 及CA125 表达水平，且不良反应并未增加，与本研究结果较为相似。

综上所述，晚期LUAD 患者采用吉非替尼治疗有利于提高治疗DCR，降低CEA、CA125 及TTF-1水平，延长患者生存时间，使患者生活质量得以提高，且并未增加不良反应。