利奈唑胺治疗重症结核性脑膜炎疗效及对脑脊液生化指标的影响

李钦,张嵩,李消,张舒（.江西省上饶市人民医院,江西 上饶 334000;.江西省上饶市疾控中心,江西 上饶 334000）

结核性脑膜炎（Tuberculous meningitis，TBM）作为严重的肺外结核感染性疾病，其约占神经系统结核的70%，容易引起发热、头痛、意识障碍等症状，若不及时治疗，会导致脑实质受损，从而威胁患者生命安全[1]。目前，TBM的治疗主要以药物为主，其中经典四联抗痨疗法可有效抑制结核分枝杆菌增殖，缓解临床症状，但研究发现，该疗法疗效常常不达预期，且容易出现耐药性，应用存有局限[2]。利奈唑胺作为新型抗革兰阳性菌感染药物，其为恶唑烷酮类抗生素，能够与细菌核糖体50S亚基单位相结合，从而阻碍细菌70S初始复合物生成，阻止细菌蛋白质复制，起到有效杀菌作用[3]。目前，利奈唑胺已被临床广泛用于治疗各类感染性疾病，且研究证实该药物具有较好治疗效果，且与其他抗菌药物无交叉耐药性[4]。鉴于此，本研究旨在观察利奈唑胺治疗重症TBM疗效及对脑脊液生化指标的影响，为未来临床治疗重症TBM提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2021年2月-2023年1月收治的80例重症TBM患者，用随机数字表法分为对照组、试验组，每组40例。纳入标准：重症TBM符合相关诊断标准[5]，且结合临床表现、头颅CT或MRI、实验室指标等检查确诊；年龄≥18岁；患者及家属知情同意研究。排除标准：合并心、肝、肾等重要脏器器质性病变；合并其他传染性、感染性疾病；合并中枢神经系统病变；格拉斯哥昏迷指数（Glasgow Coma Scale，GCS）评分＜8分；合并严重心脑血管疾病；合并肿瘤；合并脑外伤；哺乳或妊娠期患者；入组前1个月接受相关治疗；对本研究药物过敏。两组性别、年龄、结核病程、结核类型对比，差异不显著（P＞0.05），有可比性，见表1。本研究经医学伦理委员会批准。

表1 两组一般资料对比

1.2 方法 对照组采用经典四联抗痨治疗，予以利福平胶囊（规格：0.15g）口服，0.45g/次，qd，于早晨顿服；异烟肼片（规格：0.3g）口服，0.3g/次，qd；吡嗪酰胺片（规格：0.5g）口服，1.5g/次，qd；盐酸乙胺丁醇片（规格：0.25g）口服，0.75g/次，qd，于早晨顿服。试验组在对照组基础上加用利奈唑胺片（规格：0.6g）口服治疗，0.6g/次，每12h一次。两组均以4周为1个疗程，均观察1个疗程。

1.3 观察指标 ①疗效：发热、抽搐等症状消失，GCS评分[6]恢复至15分，脑脊液各项指标恢复正常为显效；发热、抽搐等症状减轻，GCS评分较治疗前升高，脑脊液各项指标改善为有效；各项临床体征无变化或加重，GCS评分、脑脊液各项指标未改善为无效；总有效率为显效率与有效率之和。②脑脊液生化指标：分别于治疗前、1个疗程行腰椎穿刺，取脑脊液3ml，用酶联免疫吸附试验法测定脑脊液葡萄糖含量、白细胞计数、蛋白定量浓度，并计算脑脊液糖/同步血糖比值，检测试剂盒购自上海科澄维生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书规范检验流程。③不良反应：记录两组治疗期间胃肠道反应、皮疹、周围神经炎、血细胞减少等发生情况。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS23.0软件处理，计量资料以±s表示，用t检验；计数资料用百分比表示，用χ2检验；P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比 试验组总有效率较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组疗效对比[n(%)]

2.2 两组脑脊液生化指标水平对比 两组治疗1个疗程后的脑脊液糖/同步血糖比值较治疗前升高，白细胞计数、蛋白定量浓度较治疗前降低，且试验组各指标水平变化显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组脑脊液生化指标水平对比(±s)

表3 两组脑脊液生化指标水平对比(±s)

注：相比治疗前，*P＜0.05。

组别（n=40）脑脊液糖/同步血糖比值白细胞计数（×106/L）蛋白定量浓度（g/L）治疗前治疗1个疗程治疗前治疗1个疗程治疗前治疗1个疗程试验组0.21±0.050.46±0.12*113.26±12.6243.61±5.82*1.95±0.460.97±0.26*对照组0.23±0.070.35±0.10*112.85±12.4278.95±7.40*1.90±0.521.08±0.34*t 1.4704.4540.14623.7410.4563.103 P 0.146＜0.0010.884＜0.0010.6500.003

2.3 两组不良反应对比 两组不良反应总发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应对比[n(%)]

3 讨论

调查显示，约10%的结核患者会发生TBM，且近年来随着结核发病率的升高，TBM发生率随之增长[7]。TBM确切病理机制尚未明确，加之尚无敏感诊断方式、结核分枝杆菌耐药等，容易错失最佳治疗时机，导致患者病情加重，研究发现，重症TBM远期致残、致死率高达20%-50%[8]。因此，寻求重症TBM患者有效治疗方案，对改善患者预后有积极意义。

目前，临床多采用经典四联抗痨疗法治疗TBM，以清除结核分枝杆菌，遏制疾病进展，但临床研究发现，TBM阳性菌株对异烟肼耐药率高达64.2%，对利福平耐药率达39.2%，因而整体治疗效果有限[9-10]。近年来，WHO指南推荐，应在抗结核经典四联疗法基础上，增加第五组药物应用，以提高抑菌效果[11]。利奈唑胺作为新型恶唑烷酮类抗菌药，其通过结合细菌50S亚基单位的23S核糖体RNA，可阻碍细菌70S初始复合物生成，从而阻止细菌DNA复制[12]。同时，利奈唑胺可作用于细菌L22、whiB7调节蛋白、核糖体L4等多靶点，且其独特作用机制与其他蛋白质抑制剂存在显著差异，因为不会出现交叉耐药情况，抗菌效果较好[13-14]。本研究结果显示，试验组总有效率较对照组高，说明重症TBM患者采用利奈唑胺治疗效果较好。分析原因在于，在四联抗痨疗法基础上增加利奈唑胺，可提高对结核分枝杆菌抑菌效果，从而有效杀灭细菌，减轻临床症状，提高患者整体获益。本研究还发现，试验组治疗1个疗程后的脑脊液糖/同步血糖比值较对照组高，白细胞计数、蛋白定量浓度较对照组低，说明重症TBM患者采用利奈唑胺治疗利于改善脑脊液生化指标。分析原因在于，利奈唑胺亲脂性好，且对脑脊液屏障穿透率达80%以上，血药浓度高，可快速控制细菌感染情况，同时细菌耐药率低，从而可提升整体治疗效果，有效改善脑脊液生化指标水平[15]。安全性方面，两组间不良反应总发生率对比无差异，说明利奈唑胺治疗安全性较好，不会增加不良反应发生，这一结果可能与观察周期短有关，因此未来临床用药期间，应密切监测患者的不良反应情况，若证实是该药物引起的反应，需立即停止用药，并积极对症处理。此外，本研究并未观察两组后遗症发生情况，研究结果存有局限，为明确利奈唑胺的远期疗效，未来仍需进一步研究探讨。

综上所述，重症TBM患者采用利奈唑胺治疗效果较好，可改善脑脊液生化指标，且药物安全性好。