畲药天仙果化学成分及药理活性研究进展

吴文明 王 甜 胡建新

江西省人民医院(南昌医学院第一附属医院)药学部，江西 南昌 330006

天仙果[FicuserectaThunb. var.beecheyana(Hook. et Arn.)King]为桑科(Moraceae)榕属(Ficus)植物，多年生落叶小乔木或灌木，又名大号牛奶仔、牛奶柴、牛奶绳、牛乳绳[1-2]，最早记载于《本草纲目》[3]，主要分布于浙江、江西、福建、湖北、湖南、广东、广西和台湾等地[4]。天仙果为畲族常用的畲药，其根、茎、叶、果实皆有药用价值，根为主要药用部位，性温、味甘、淡、无毒，具有补中益气、健脾化湿、行气活血、强筋壮骨、祛风通络和清热解毒等功效，主治风湿痹痛、贫血、月经不调、脱肛、骨结核、皮肤搔痒、跌打损伤和劳倦乏力等[5-8]。其茎、果多认为与根的药用功效一致，叶对关节炎、肾炎、骨质疏松等疾病具有药用价值。天仙果根除药用之外，在浙南山区、武夷山地区还被用作烹制菜肴的调味品、保健品[9-10]；其嫩叶也被当做一种野菜食用[11]。目前，已有许多学者对其进行了现代化研究，旨在阐明其药效物质基础及作用机制，为临床用药提供科学依据。因此，对畲药天仙果的化学成分及药理活性进行系统总结，为民族药更好的研究、利用和开发提供参考。

1 化学成分研究

目前，天仙果的根、茎、叶、果实都有相关的化学成分研究，提取天仙果化学成分的溶剂主要为乙醇和甲醇，分离的手段主要有硅胶色谱法和高效液相色谱法，鉴定的天仙果主要成分有苯丙素类、黄酮、三萜、甾体和酚酸类等。其中，苯丙素类、黄酮及酚酸类为天仙果的主要成分及可能的活性物质。

1.1 苯丙素类 苯丙素类是目前从天仙果中分离鉴定的最多的一类化合物，已从其根和叶中共鉴定了16个化合物。化合物1～5的结构为较为少见的苯丙素类衍生物，其中，化合物1为新天然产物，2和4为新化合物。6为双四氢呋喃型木脂素，7～10为香豆素类，11～16为简单苯丙素类化合物，皆为简单的C6-C3结构，分子式见表1，结构式如图1所示。

图1 天仙果中苯丙素类化合物化学结构图

表1 从天仙果中分离得到的化合物归纳表

1.2 黄酮类 黄酮类化合物普遍存在于榕属植物中，且具有多种药理活性，亦为天仙果的主要化学成分之一[12-13]。到目前为止，共分离鉴定了7个黄酮类化合物，其中17～20为异戊二烯化的黄酮，其结构中C6-C7-C8位有一个异戊二烯和一个甲基吡喃环，化合物18和20为新化合物。21和22为黄酮苷，其糖部分为C6位的芦丁糖，23为黄烷类化合物，分子式见表1，结构式如图2所示。

图2 天仙果中黄酮、三萜、甾体、酚酸和脂肪酸酯类化合物化学结构图

1.3 三萜和甾体类 三萜类化合物亦为榕属植物的主要化学成分之一[12]，但目前从天仙果中仅分离鉴定了2个三萜类化合物24和25，结构类型分别为羽扁豆烷型(lupanne)和乌苏烷型(ursane)。化合物26～29为甾体类化合物，其基本母核为胆甾烷，分子式见表1，结构式如图2所示。

1.4 酚酸类 天仙果含有大量的酚酸类成分，可能是其抗氧化的主要活性成分[14]。目前已从其根和枝中鉴定了12个酚酸类化合物(30～41)，分子式见表1，结构式如图2所示。

1.5 其他类 天仙果还含有脂肪酸酯类、单糖、多糖类等化学成分。唐克华等[15]采用碱化介质中微波提取的方法提取了天仙果果实中的多糖，通过大孔树脂纯化，以及纸层析和硅胶G薄板层析分析表明天仙果多糖为复合多糖，可能由三个均一多糖组分组成。余继宏等[16]采取盐酸溶液萃取、酒精沉析制取了天仙果果胶，其基本结构是D-吡喃半乳糖醛酸。

2 药理作用研究

2.1 抗炎活性 Yoon等[24]研究发现天仙果叶甲醇提取物的正己烷、乙酸乙酯部位在浓度为100 μg/mL时能够显著抑制IL-1β诱导人骨肉瘤细胞MG-63产生炎症因子IL-6、COX-2和PGE2，且能够十分显著地抑制RANKL诱导RAW 264.7细胞向破骨细胞分化。这些结果表明，天仙果叶对骨质疏松因子有显著影响，并可能开发成为一种抗骨质疏松的药物。张秋萍等[25]采用弗氏完全佐剂型关节炎模型，对药食同源的天仙果根预防关节炎的作用进行了药效学研究，结果显示天仙果根以醇提、醇提水沉组效果最佳，且不影响大鼠体重的正常增长，表明了天仙果与肉类煲汤预防关节炎具有科学性。Ham等[18]研究发现天仙果叶80%乙醇提取物的CH2Cl2组分(CFE)能够最有效地抑制LPS介导的RAW264.7细胞中NO的产生。通过免疫印迹和PCR实验证明，CFE主要是通过抑制iNOS、COX-2、TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，对LPS介导的炎症反应产生抑制作用。从CFE中分离鉴定的化合物丁香树脂醇(化合物6)和6，7-呋喃-5-甲氧基氢香豆素酸(化合物8)，能显著的抑制LPS介导的PGE2的产生，可作为开发抗炎和抗伤害药物的先导化合物。

2.2 抗肿瘤及细胞毒活性 Yoon等[24]采用MTT法研究发现，天仙果叶氯仿萃取部位在100 μg/mL时对MG-63细胞及RAW 264.7细胞有明显的细胞毒性，对细胞生长的抑制率分别约为75%和10%。Yen等[14]采用MTT法研究发现天仙果根乙醇提取物(100μg/mL)能够诱导人肿瘤细胞HL-60发生凋亡，凋亡率达到80%。其诱导HL-60细胞凋亡主要发生在亚G1期，且呈时间和剂量依赖性，作用机制是通过跨膜蛋白Fas和诱导HL-60细胞线粒体膜电位的丧失，从而导致细胞的凋亡或坏死。Abullah Al Faysal等[26]采用盐水虾无节幼体致死程度的方法(brine shrimp lethality bioassay，BSLB)对天仙果果实甲醇总提取物、石油醚部位、氯仿部位、四氯化碳部位及水部位进行细胞毒性测试，结果显示以上各部位的LC50值分别为(1.50±0.06)μg/mL、(1.43±0.035)μg/mL、(1.20±0.028)μg/mL、(1.29±0.012)μg/mL、(1.99±0.07)μg/mL，具有一定的细胞毒性，活性稍弱于硫酸长春新碱[阳性对照，LC50=(0.45±0.003)μg/mL]。

2.3 抗氧化活性 Yen等[14]使用ORAC法和TEAC法分别测定天仙果根乙醇提取物和水提物的抗氧活性，结果显示，乙醇提取物和水提物的氧自由基吸收值(Trolox当量，μM/g提取物)分别为45.0和33.3，总抗氧化能力(Trolox当量，μM/g提取物)分别为38.9和17.3。Abullah Al Faysal等[26]采用DPPH法评价了天仙果果实甲醇提取物及各极性部位的抗氧化活性，其中乙酸乙酯部位的活性最好，IC50值为(7.35±0.08)μg/mL，抗氧化活性较好，各部位的抗氧化活性强弱与黄酮含量成正比，表明抗氧活性的主要成分为黄酮类化合物。

2.4 抗老年痴呆活性(神经保护作用) Eunjin Sohn等[20]研究发现天仙果叶乙醇提取物(EEFE)通过延长自发交替和步入潜伏期的时间，对东莨菪碱(SCO)诱导记忆障碍的小鼠模型的记忆障碍有改善作用。其作用机制是EEFE通过激活Nrf2/HO-1通路对抗SCO诱导的氧化应激和脑损伤而产生神经保护作用，以及促进cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化而发挥增强记忆的作用。基于天仙果叶乙醇提取物的神经保护作用，Eunjin Sohn等[21]对其防治阿尔茨海默病(AD)做了深入的研究，采用Aβ诱导的AD小鼠模型研究表明EEFE的神经保护作用机制与降低Aβ组小鼠脑组织中的神经元损失和神经元核(NeuN)的表达，和逆转AD样小鼠脑裂解物cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化，以及降低脑源性神经营养因子BDNF蛋白的水平有关。EEFE显著抑制Aβ组小鼠脑组织中的炎症细胞因子IL-1β、TNF-α以及小胶质细胞激活标志物-离子化钙结合接头分子1 (iba-1)的表达，是其抗神经炎症的作用机制。目前的研究表明，EEFE 可能是一种令人鼓舞的植物资源，并可以作为一种有效的神经药理学候选药物来对抗神经退行性疾病。

2.5 其他活性 Park Sung Hwan等[23]发现天仙果枝的70%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取部位具有酪氨酸激酶抑制活性，IC50为75.7 μg/mL，活性好于阳性对照熊果苷(IC50=87.4 μg/mL)。从乙酸乙酯部位分离出来的化合物30和34对蘑菇酪氨酸酶具有较强的抑制活性，IC50值分别为0.98 mmol/L和0.66 mmol/L。Abullah Al Faysal等[26]研究发现天仙果果实甲醇提取物及各部位都有不同程度的溶栓活性，四氯化碳和水部位活性较强，溶栓率分别为(27.53±0.41)%、(26.38±1.03)%，活性强于阳性对照链激酶[溶栓率为(65.16±0.064)%]。陈旭波等[27]研究发现天仙果枝叶的乙醇提取物对绿豆象具有显著的熏蒸活性，平均死亡率达90%，与农药毒死蜱没有显著性差异(P>0.05)，表明其具备开发植物源农药的潜力，杀虫潜能值得更进一步的研究。

3 临床应用

天仙果为畲族常用畲药，其临床应用在民间广为流传。雷后兴等[1-2]在《中国畲族医药学》《中国畲药学》中附方，其一：天仙果根100 g，煎汤，炖猪脚尖，喝汤食肉可治疗脱力劳伤；其二：天仙果根50～100 g，煎汤，炖小公鸡(500 g)，喝汤，分2次服，用于治疗小儿疳积。徐德年[8]将天仙果根入药，用于治疗劳力过度的乏力症，累计共治愈30余例患者。在福建省武夷地区，民间常将天仙果与肉类煲汤食用，其味醇美，是当地居民作为预防关节炎药膳的首选中药材[25]。

4 小结

天仙果作为畲族常用的、药食同源的畲药，具有补中益气、健脾化湿、行气活血、强筋壮骨、祛风通络和清热解毒等诸多功效，同时，也是民间常用的药膳材料，在防治脱力劳伤、小儿疳积、关节炎等疾病都具有很好的效果，深受民间老百姓的喜爱，现也越来越被大众接受。近年来，随着色谱、波谱和光谱等技术的发展，为天仙果的化学成分的快速分离与鉴定奠定了基础。目前，已从天仙果的不同部位分离鉴定了42个化合物，化合物类型丰富，涵盖了苯丙素类、黄酮、三萜、甾体和酚酸类等。天仙果提取物及部分单体化合物在抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗老年痴呆等作用方面展示了多种药理活性。

目前，有很多文献报道天仙果为畲族道地药材小香勾之一[28-30]，且收入《浙江省中药炮制规范》(2005年版)，本文经过系统的文献检索及调研，发现天仙果并不作为小香勾之一使用，且未收入《浙江省中药炮制规范》(2005或2016年版)[31-32]，亦没有其相关的炮制规范，天仙果仅为畲族常用的畲药，抑或在民间作为小香勾之一而使用。

综上，可以看出有关天仙果的药效物质基础研究多集中于提取物，对单体化合物及药理活性研究较少，且关于天仙果在临床应用的报道亦较少，多为民间应用。中药具有多成分、多靶点、多疗效的特点[33]，因此，对天仙果单一成分或部位的药理作用及作用机制的研究仍有待进一步探讨，为天仙果的开发和临床应用提供研究基础。此外，在质量控制方面，天仙果尚缺乏专属性的定量评价标准，因此，畲药天仙果在活性化合物的筛选、药理作用及作用机制、临床应用以及质量控制标准等方面值得进一步的研究。