不同治疗方案对卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者生育能力影响的研究进展

2023-08-17李婧婧热孜宛古丽艾斯凯尔李丹丹邹颖刚

吉林大学学报（医学版） 2023年3期

李婧婧，热孜宛古丽·艾斯凯尔，李丹丹，邹颖刚

（吉林大学第二医院妇产科，吉林长春 130041）

卵巢恶性生殖细胞肿瘤（malignant ovarian germ cell tumor，MOGCT）是一种罕见的卵巢恶性肿瘤，发病率为5%，好发于儿童和年轻女性患者［1-2］，恶性程度高，生长迅速，但对化疗敏感［3-5］。近年来随着手术和化疗方案的改进，MOGCT 患者预后明显改善，5 年生存率在90%以上［6］。但放疗和化疗对生殖细胞的毒性作用导致患者出现卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），严重影响其生育能力［1］。随着国家优化生育政策实施，人们的生育需求大幅度增加。但较多的患者在确诊MOGCT 时尚未生育，因此MOGCT 的早发现和早治疗尤为重要［3］。在育龄期患者开始治疗前，应尽早向其阐明治疗可能带来的生育风险，并与有意愿妊娠的患者讨论有关其生育能力保留策略的选择，适时将具有生育潜力的患者转诊至生殖门诊［7］。目前针对MOGCT 的综述类报道主要是关于MOGCT 的治疗方案。现从MOGCT 患者的临床特征、不同治疗方案对生育能力的影响、妊娠与MOGCT 的关系、治疗后合适生育时机的选择和目前保留生育能力的方法等方面进行综述，为MOGCT 临床诊疗提供参考。

1 MOGCT 的临床特征

MOGGT 来源于胚胎性腺原始生殖细胞，主要包括无性细胞瘤和非无性细胞瘤。其中卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤和混合型生殖细胞瘤是非无性细胞瘤中最常见的恶性肿瘤［6］。MOGCT 的临床症状出现较早，大多数患者在发病早期被发现，常表现为腹痛腹胀、腹部包块和月经异常等，因肿瘤生长迅速，有完整包膜，部分患者可能因肿瘤破裂或蒂扭转出现发热和急腹症等症状。肿瘤病变以单侧卵巢受累居多，若累及双侧卵巢，多为晚期卵巢肿瘤转移至对侧导致，肿瘤多在腹膜表面进行播散。MOGCT 妇科彩色超声显像为圆形或卵圆形的实性肿物，内有分隔，血运丰富，包膜完整。除妇科超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像学检查外，肿瘤标志物的特异性和敏感性亦较强。MOGCT 常见的肿瘤标志物包括甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、β-人绒毛膜促性腺激素（beta human chorionic gonadotropin，β-hCG）和癌抗原 125 （cancer antigen 125，CA125）等。AFP 是由胚胎卵黄囊和未成熟肝细胞产生的特殊糖蛋白。胎儿出生后，AFP 的合成迅速被抑制，当卵巢细胞发生恶性病变时，相关基因被重新激活，已经失去合成能力的细胞再次合成AFP，导致血清中AFP 蛋白表达水平急剧升高，因此AFP 作为卵黄囊肿瘤的特异性标记物，对肿瘤的术前诊断、预后判断和术后随访具有重要意义［8］。绒毛膜癌和胚胎性癌通常与β-hCG 水平升高有关。仅单一成分的无性细胞瘤不分泌β-hCG，但约5%的无性细胞瘤含有可分泌β-hCG 的合体滋养层细胞。因此，在无性细胞瘤和混合生殖细胞瘤中，β-hCG 水平可能会升高。胚胎期CA125 在体腔上皮和羊膜中呈阳性表达，胎儿出生后阳性表达消失，CA125 水平升高在临床上常提示卵巢癌的发生，其水平升高的程度与肿瘤的恶性程度有关联［9］。临床上MOGCT 极易被误诊为卵巢上皮性癌，CA125 可为二者的鉴别诊断提供依据。胃肠道转移性肿瘤易移转至卵巢，该类肿瘤常伴有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平升高，结合胃肠镜检查更有助于诊断。此外MOGCT患者还需警惕乳腺疾病，特别是有乳腺疾病家族史的患者，必要时行乳腺超声和钼靶检查。MOGCT确诊需依据组织病理学检查，肿瘤分期标准采用国际妇产科联盟的手术病理分期标准［2，7］。

2 MOGCT 不同治疗方案及其对生育能力的影响

卵巢恶性肿瘤推荐以手术治疗为主，放化疗为辅，强调综合治疗。研究［6，10］显示：肿瘤分期、药物剂量、治疗方案和患者年龄等多种因素影响抗肿瘤治疗的预后。放化疗对MOGCT 治疗起重要作用，但放化疗主要作用对象为含有卵泡的卵巢组织，可加速卵泡的耗竭，导致卵巢早衰进而引起患者不孕。

2.1 手术治疗目前MOGCT 的手术治疗以切除原发肿瘤和较大的转移灶为主，对于年轻并希望保留生育能力的患者，无论其肿瘤分期或病理分期，均应最大限度保留生育能力和缩小手术范围，若MOGCT 患者为青春期女性或儿童患者，可以不行全面分期手术，对于无生育需求的患者可考虑保留其内分泌功能［11-13］。由于传统根治性手术范围大，术后严重影响患者的生活质量，且易并发盆腹腔粘连、淋巴囊肿和感染等，因此大部分患者更倾向于保守性手术，即经过全面探查，对所有可疑部位进行详细活检后切除患侧卵巢及输卵管。研究［14-15］显示：保守性手术和根治性手术方式的预后无显著差异。生育能力保留包括术中和术后生育能力保留、术后给予生育指导及选择合适的辅助生殖方案，手术方式为术中保留子宫同时尽量保留部分正常卵巢皮质或一侧卵巢，由于MOGCT 对化疗高度敏感，术后应辅以有效化疗。流行病学调查［3］显示：双侧卵巢受累极为罕见，仅占全部生殖细胞卵巢肿瘤的4.3%，因此，对于有生育要求的患者保留生育能力是可行的。目前年轻MOGCT 患者首选手术治疗方案是保留子宫及对侧卵巢的单侧输卵管卵巢切除术、腹膜冲洗和全面腹腔探查［10，16］。当对侧卵巢组织表面形态正常时，无需进行卵巢活检，避免因卵巢早衰或粘连引起继发性不孕。当出现肉眼可见的双侧卵巢病变，特别是无性细胞瘤和未成熟畸胎瘤，应至少保留一侧卵巢和子宫，即单侧输卵管卵巢切除术和对侧肿瘤切除术［17］。

2.2 化学治疗除肿瘤分期为ⅠA 期无性细胞瘤和肿瘤分期为Ⅰ期未成熟畸胎瘤外，其余MOGCT患者均需进行化疗［18］。目前，MOGCT 推荐的一线化疗方案是博来霉素、依托泊苷和顺铂（BEP）［1］；对于前青春期的女性患者，首选长春新碱、放线菌素和环磷酰胺（VAC）作为一线化疗方案，与BEP 疗效相当，但其对机体发育的影响较小，一般化疗周期为3～4 个疗程［19-21］。

在化疗过程中卵泡会被化疗药物损伤，而卵泡在女性出生后不再增加，卵巢中剩余的原始卵泡数量和卵母细胞的质量反映了女性当前的卵巢储备功能，常用窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）和抗缪勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）水平进行评估［19，22］。监测卵巢储备功能有助于预测抗肿瘤治疗对患者生育能力的影响，并指导保留生育能力策略的选择［23］。接受化疗的患者卵巢组织病理学表现为卵泡数量减少，卵泡丢失，最终表现为卵巢组织纤维化，卵泡储备减少，卵巢功能减退，月经不调和绝经提前［24］。尽管化疗会导致卵巢功能异常和卵巢早衰，但大多数MOGCT 患者在化疗结束后12 个月内月经周期基本恢复正常，进而恢复生育能力，未观察到化疗对患者月经和生育能力的持续性影响［11，13，20］。青春期后的患者应在化疗前2 周给予促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRH-a）以保护卵巢功能［25］。GnRH-a 可抑制卵泡发育，从而降低次级卵泡和成熟卵泡的比例，使卵巢对化疗药物敏感性降低，从而减轻化疗药物对卵巢的损伤，化疗结束停用GnRH-a 后，卵泡将继续发育［26］。

2.3 放射治疗无性细胞瘤对放疗极为敏感，曾将放疗作为其主要治疗手段，但由于放疗会严重损害内分泌生育功能，使有生育要求的年轻患者永久丧失生育能力。研究［1］表明：卵母细胞对辐射非常敏感，电离辐射可直接损害卵母细胞DNA，低于2 Gy 辐射就足以破坏50%以上的人类原始卵泡；暴露于20～30 Gy 局部辐射或15 Gy 全身辐射会导致卵巢功能丧失，且年龄越大，放疗的耐受性越差。此外，放疗还会损害患者子宫内膜、血管和肌肉组织，增加患者自然流产、早产、胎儿宫内发育迟缓、低体质量儿和妊娠期高血压疾病等风险。因此，在MOGCT 患者治疗方案中，放疗已较少使用，但可以作为难治性无性细胞瘤的挽救治疗方案。

3 MOGCT 与妊娠的关系和患者生育时机选择

3.1 MOGCT 对妊娠的影响妊娠MOGCT 患者对母婴的影响贯穿整个妊娠期，包括肿瘤的大小、类型、发现肿瘤时的孕周和治疗方法等均影响着母婴的结局［27］。妊娠期间母体营养需求的增加和肿瘤的生长使胎儿可获取的营养减少，引发胎儿生长受限、流产和胎儿窘迫等。此外，因MOGCT 患者肿瘤为实性或囊实性，体积较大，孕足月时可能会挤压胎儿，造成胎儿位置异常或阻塞产道，导致胎儿难产。肿瘤的质地相对较脆，孕期易破裂，引发急腹症和不良妊娠结局。MOGCT 自身对胎儿无影响，但妊娠期并发症和妊娠期手术治疗或化疗可能对胎儿有相应的影响［27］。

3.2 妊娠对MOGCT 的影响研究［12，21，28］显示：肿瘤分期、肿瘤的残留、组织学类型、血清肿瘤标志物水平升高、患者年龄和化疗方案可能与MOGCT 患者的预后有关。目前尚未证实妊娠会加速肿瘤的发展，但考虑胎儿发育情况而延迟治疗可能会对MOGCT 患者预后产生一定影响［29-30］。BAKRI 等［31］认为：单纯无性细胞瘤不会对胎儿或肿瘤患者预后产生不良影响，以顺铂为基础的联合化疗对患者生殖功能也无影响。单侧卵巢附件切除联合盆腔和腹主动脉旁淋巴结活检术对有生育要求的ⅠA 期无性细胞瘤患者较为安全。

3.3 妊娠MOGCT 患者的治疗对于妊娠MOGCT 患者，在选择治疗方案时需结合发现肿瘤时患者孕周和肿瘤的分期［32］。在妊娠早期，建议及时终止妊娠，并进行常规手术治疗和化疗。妊娠中期进行手术治疗对胎儿更安全，建议在妊娠14 周后进行，最佳时间是妊娠24～26 周［18，33］。妊娠期间的手术治疗主要是为切除肿瘤原发部位，其余的操作在终止妊娠的同时进行［34］。研究［35-36］显示：腹腔镜手术导致不良孕产史（流产、死产和早产）的发生率明显低于开腹手术，但腹腔镜手术可能导致高碳酸血症、子宫穿孔和子宫血流减少等情况。妊娠晚期确诊MOGCT 且患者未出现并发症，应在知情同意的基础上评估风险，尽可能在胎儿肺成熟后进行手术，避免早产和围产期预后不良的风险［37-38］。

目前妊娠MOGCT 患者较少给予化疗，研究［18，39］显示：最佳的化疗时间是在妊娠14 周后，此时胎盘屏障已经建立。铂类和其他抗肿瘤药物可穿过胎盘，妊娠34 周后或计划分娩后3 周内应停止化疗，以避免化疗药物的积累导致母体和胎儿的骨髓抑制［30］。尽管胎儿宫内化疗暴露与新生儿较高的死亡率无关，但化疗可能增加其他并发症的风险，如早产和胎儿生长受限等［25］。

3.4 MOGCT 治疗后生育时机的选择目前关于MOGCT 治疗后生育时机选择尚无一致意见。研究［8］表明：最佳准备妊娠的时机是最后1 个化疗周期结束后24 个月。由于人类卵母细胞需要6 个月才能完全成熟，因此短时间内有生育计划患者，建议在化疗最后1 个周期结束后6 个月备孕［40］。研究［39，41］显示：最佳的分娩时间是在化疗后35～37 周。LUH 等［40］和SON 等［42］报道了3 例妊娠MOGCT 患者通过手术治疗联合化疗成功治愈，且新生儿出生时并未发现畸形或其他并发症。此外，化疗药物会通过母乳排出，导致新生儿全血细胞减少，因此母乳喂养时禁忌全身治疗。仅在最后一次化疗于哺乳开始前3 周进行且未继续治疗的情况下，才可以进行母乳喂养［30］。

4 保留生育能力的策略

选择合适的保留生育能力策略需依据患者年龄、婚姻情况、卵巢储备功能、是否有生育需求、肿瘤生物学特性及抗癌治疗的紧迫性和是否已接受化疗而决定。对于有生育需求的年轻女性患者，若情况允许，可先妊娠后治疗。目前保留生育能力的策略主要包括胚胎冷冻保存、卵母细胞冷冻保存、卵巢组织冷冻保存、卵巢移位、卵泡保护剂抑制卵巢和其他的新兴实验技术，如卵巢卵泡激活、卵泡体外培养和人工卵巢等，适用于有意愿在放化疗前或化疗期间保留生育能力的女性［43］。

4.1 胚胎冷冻保存目前应用最广泛和最成熟的生育能力保留技术为胚胎冷冻保存，适用于已婚女性患者。该技术主要包括3 个环节，即患者通过注射促性腺激素刺激卵巢以促进更多卵泡生长，10～14 d 后经阴道超声介导下取卵，体外受精成功后将胚胎冷冻保存，需要时行解冻和胚胎移植［44］。低温保存技术主要包括慢速冷冻、超快速冷冻和玻璃化冷冻［1］。临床结局方面，卵母细胞玻璃化和升温优于慢速冷冻［21，45］。因此，玻璃化冷冻是目前首选的胚胎冷冻方式。

4.2 卵母细胞冷冻保存卵母细胞冷冻保存包括成熟卵母细胞冷冻保存和未成熟卵母细胞冷冻保存。前者是目前青春期后和可能延迟放化疗患者的首选方法；后者适用于前青春期和患有激素敏感疾病或多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者，但是有研究［42，46］显示未成熟卵母细胞低温保存的存活率较低。

4.3 卵巢组织冷冻保存（ovarian tissue cryopreservation，OTC）OTC 技术适用于在接受放化疗前的未婚女性患者和接受放化疗前无充足时间获得冷冻胚胎的已婚女性患者，OTC 无需卵巢刺激，也适用于无法耐受卵巢刺激的患者［44，46］。但卵巢组织自体移植可能导致肿瘤细胞转移［47］。因此，在行OTC 前需进行卵巢组织多点活检和详细的组织学检查，避免肿瘤细胞转移［48］。常用的OTC 方式包括腹腔镜下单侧卵巢切除术和卵巢多点活检术，但卵巢多点活检术手术时间短，创伤小，对卵泡刺激少，术后粘连发生率低，且有研究［22］显示：多点活检术所获得的卵巢活检组织块中存在大量始基卵泡。卵巢组织自体移植是将切取的卵巢组织进行冷冻保存，适时再重新移植，包括原位移植和异位移植［45］。原位移植是指将卵巢组织移植入盆腔内适当部位，但其风险较高，手术较复杂，需进行腹腔镜或腹部外科手术，移植物位于盆腔内，临床观察相对困难，当出现异常时，移植物取出也较为困难。异位移植是指将卵巢组织移植入前臂皮下、乳房组织下、腹直肌筋膜下和腹壁皮下等部位，可以避免原位移植中存在的问题。但妊娠需行经皮-卵母细胞抽吸术取卵和体外受精-胚胎移植（in vitrofertilization-embryo transfer，IVFET）［48］。

4.4 卵巢移位在放疗过程中，将卵巢组织移离放射区域，待放疗结束后根据患者情况将卵巢组织移回盆腔或进行体外受精，此方式不仅保护卵巢组织免受损伤，也能预防卵巢衰竭，但其可能存在卵巢组织肿瘤扩散的风险［49］。适用于将接受盆腔或低腹部放疗而未进行额外化疗的患者［22］。手术通常在放疗开始前进行，根据放射肿瘤学家制订的放射区域，外科医生将决定卵巢移位在腹壁的最佳位置［48］。

4.5 卵泡保护剂在肿瘤治疗过程中通过给予卵泡保护剂保护卵泡也是一种保留生育能力的方法。长期使用GnRH-a 可引起垂体脱敏，抑制内源性促性腺激素的分泌和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）水平升高，使卵泡细胞处于静止期，降低其对化疗药物的敏感性，进而使化疗诱导的卵泡破坏最小化［10，50］。研究［10，51］显示：单一治疗方法和联合治疗方法在缓解化疗对生育能力影响方面无明显差异。研究［52-54］显示：GnRH-a 可降低年轻乳腺癌患者POF 的风险，但其在卵巢癌患者中的作用尚不清楚。目前大多数关于卵泡保护剂的研究均处于初级阶段，因此还需通过进一步研究评估其有效性。

4.6 新兴技术激活卵巢卵泡的方法适用于前青春期和原发性卵巢功能不全患者。该类患者冷冻保存的卵巢组织中含有未成熟的原始卵泡，需要被激活才可继续发育［48］。切取的卵巢组织通过卵泡激活剂体外激活卵泡，再将卵巢组织移植回患者体内，获得成熟卵子后通过IVF-ET 技术辅助妊娠［54］。但是该方法与OTC 技术均存在肿瘤细胞转移的潜在风险。

卵泡体外培养技术适用于需要紧急进行肿瘤治疗的患者。由于OTC 技术存在重新植入原始肿瘤细胞的可能性，而体外卵巢组织卵泡培养可以降低从低温保存的卵巢组织中再次移植入肿瘤细胞的风险［1，48］。

人造卵巢是一项极具潜力的恢复生育能力技术，一旦人造卵巢移植成功将有可能恢复卵巢的生殖内分泌功能，但由于该方法为转移卵泡而非卵巢组织，可以避免或减少卵泡缺血性死亡和避免卵巢组织移植中再次引入肿瘤细胞的潜在风险，较卵巢组织移植更有效［55］。DEL-POZO-LÉRIDA 等［1］在移植1 周内的小鼠卵巢细胞中发现纤维蛋白基质，实现了小鼠人造卵巢卵泡的生存和发展。LARONDA 等［56］发现：在切除卵巢组织的小鼠体内移植人造卵巢后其生殖内分泌功能恢复正常。