分化型甲状腺癌患者妊娠期间激素水平变化及其对疾病发生发展影响的研究进展

马 园, 杨 帅, 王瑶琪, 孟宪瑛

（吉林大学第一医院普通外科中心甲状腺外科，吉林 长春 130021）

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，根据其病理特征可分为甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）、甲状腺 低 分 化 癌 （poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）和 甲 状 腺 未 分 化 癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC），其中PTC 最为常见，约占全部甲状腺癌的90%，而PTC 和FTC 合称为分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）。2020 年全球185 个国家36 种癌症统计数据［1］显示：全球新增甲状腺癌患者586 202 例，占全部新增癌症患者的3.0%，其中男女患者比例约为1∶3。DTC 在育龄期女性中较为常见，研究［2］显示：DTC 是仅次于乳腺癌的第二常见的妊娠相关恶性肿瘤，其发病率为14/10万，其中有75%的患者于产后12个月内确诊。NOBRE等［3］研究表明妊娠对DTC 的预后无明显影响，DRIOUICH 等［4］的研究也证实了该结论。而DTC患者妊娠期间主要激素水平对DTC 发生发展的影响尚未完全阐明，现对DTC 患者妊娠期间激素水平变化与DTC 发生发展的影响进行综述，为妊娠期甲状腺癌防治提供科学依据。

1 妊娠期间甲状腺激素水平变化

妊娠是一个复杂且精细的生理过程，在此期间女性激素水平变化和代谢需求的改变会引起甲状腺的一系列变化，主要包括甲状腺素结合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）、三碘甲状腺原氨 酸 （triiodothyronine，T3）、甲 状 腺 素（thyroxine，T4）、促甲状腺激素 （thyroidstimulating hormone，TSH）和甲状腺摄碘率［5］。妊娠期间在高水平雌激素刺激下，TBG 在肝脏内激素合成水平也随之升高，从妊娠6～10 周开始，第20 周激素水平达到峰值，且持续整个孕期，峰值较基础值升高2～3 倍［6］。雌激素还能改变TBG的糖基化反应，从而延长其半衰期。TBG 表达水平升高导致总T3 和T4 水平升高，TBG 与T4 的亲和力较T3 高20 倍，因此T4 水平的变化与TBG 的关系更为密切，而游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平略降低［5］。FT3 和FT4 水平降低通过负反馈调节机制促进TSH 的分泌。除雌激素外，妊娠期间人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平变化尤为明显，在妊娠3 个月时达到峰值。hCG 与TSH 有相似的化学结构，均由α 和β 链组成，α 链结构相同，主要区别在于β 链。由于二者化学结构相似，hCG 对甲状腺细胞的TSH 受体有一定刺激作用，是 TSH 受体的弱激动剂［7］。该作用可以导致妊娠第8～14 周下丘脑-垂体-甲状腺轴受到抑制，使血清hCG 水平与血清TSH 水平呈现一种镜像关系［8］。人体中存在3 种甲状腺素脱碘酶，其中Ⅲ型脱碘酶（type Ⅲdeiodinase，D3）主要存在于胎盘中，在女性妊娠期间使T4 脱碘成为反式T3，从而形成了胎儿低T3 和高反式T3 的甲状腺激素构成特点［8］。正常情况下，成人每日摄碘量应为100～150 μg·d－1，孕妇每日摄碘量应达到200 μg·d－1。其原因是妊娠期间T4 的产生增加了50%，而碘是T4 合成的基本原料；胎盘中的D3 降解部分T4；妊娠期间肾小球滤过率增加，肾脏对碘的清除率增加［9-10］。因此妊娠期间女性碘的补充十分重要。

2 DTC 患者妊娠期间雌激素与DTC 的关系

雌激素是一种低相对分子质量天然类固醇激素，主要包括雌酮、雌二醇（estradiol，E2）和雌三醇（estriol，E3）。E3 主要由胎盘产生，仅在妊娠期间发挥作用［11］。E2 活性最高，妊娠前6 周雌激素主要来自卵巢，之后主要由胎盘合体滋养层细胞合成。研究［12］证实：持续的雌激素暴露或雌激素信号传导失调与多种类型的癌症有关，特别是乳腺癌和子宫内膜癌，而TAKAGI 等［13］在诱导大鼠甲状腺肿瘤形成模型的动物试验中发现雌激素能明显增加甲状腺癌的发生率。

E2 主要通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）发挥其生物学效应，ER 主要分为雌激素受体α（estrogen receptor-α，ERα）、雌激素受体β（estrogen receptor- β，ERβ）和雌激素膜受体（estrogen membrane receptor，mER）。ERα 和ERβ是细胞内受体，与雌激素结合形成稳定的二聚体后进入细胞核，与其下游不同靶基因的启动子区域中的雌激素反应元件（estrogen response element ，ERE）结合，从而激活下游基因表达，介导雌激素的基因信号传导作用［14］。G 蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，GPR）30 是雌激素的mER，与雌激素结合后可迅速激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和细胞外信号调控激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2 等信号通路，介导雌激素的非基因信号快速调节［12］。研究［15］表明：ERα 和ERβ 在甲状腺的正常组织和癌组织中均有表达。VIVACQUA 等［16］发现E2 可通过GPR30 诱导甲状腺癌细胞增殖。

2.1 雌激素促进甲状腺癌细胞增殖E2 对甲状腺癌细胞增殖的刺激作用与周期蛋白D1（Cyclin D1）的表达增加有关［17］。研究［18］表明：Cyclin D1 基因转录起始点的上游存在雌激素反应性调节区域，E2 可通过基因途径促进Cyclin D1 表达，而CyclinD1 在调节细胞周期由G1期向S 期转化过程中起关键作用。多项研究［19-21］证实：E2 对生长因子依赖性信号通路具有一定的影响，E2 可使丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）、ERK1 和ERK2 在甲状腺癌细胞中高度磷酸化，从而激活MAPK 信号级联反应，促进细胞周期转化，进而提高细胞增殖及存活能力［17］。

2.2 雌激素抑制甲状腺癌细胞凋亡B 细胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族是细胞凋亡调控的影响因子之一，KOSSMEHL 等［22］发现：该家族成员中的Bcl-2 与甲状腺癌细胞的凋亡存在关联。ZENG 等［23］发现：E2 主要通过ERα 诱导Bcl-2 的产生，抑制线粒体介导的凋亡途径，进而抑制甲状腺癌细胞凋亡。

2.3 雌激素促进甲状腺癌细胞侵袭和转移RAJORIA等［24］发现：雌激素能增加甲状腺癌细胞的黏附和迁移能力，使其更具有侵袭性。钙黏蛋白-连环蛋白复合物相关蛋白下调已被证实与体外和体内癌症增殖、黏附、迁移和侵袭有关联［25-26］。雌激素主要通过下调β-连环蛋白的表达实现促进甲状腺癌细胞侵袭及转移。DONG 等［27］认为：E2 通过下调E-钙黏蛋白、上调波形蛋白和基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）诱导甲状腺癌细胞转移，但该结论仅限于典型的PTC细胞系。直径2 mm 以上的肿瘤生长需依赖于血管生成过程，其可提供必要的营养物质，如氧气、蛋白水解酶、激素和其他生长因子，均为肿瘤扩张和潜在转移所必需的［28-29］。20 世纪末学者［30］发现：PTC 患者血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达水平高于正常或良性甲状腺者。KAMAT 等［31］研究显示：雌激素能刺激甲状腺癌细胞分泌VEGF，且这一过程能被ER抑制剂缓解，提示VEGF 的分泌是通过ER 调节的。雌激素通过ER 和VEGF 促进肿瘤微环境中血管生成，进而促进了甲状腺癌的发生发展。

3 DTC 患者妊娠期间hCG 与DTC 的关系

hCG 是由胎盘合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，与TSH 和LH 同属于糖蛋白激素家族，由α 亚基和β 亚基组成，其中α 亚基是糖蛋白激素家族所共有的［32］。糖蛋白激素受体是G 蛋白耦联跨膜受体家族的成员，其在跨膜结构域中具有＞70%的同源性，主要区别在于与激素结合的细胞外结构域的氨基末端。在细胞外结构域中，hCG 受体与TSH 受体具有45%的同源性［33］。hCG 与TSH 自身及其受体的结构同源性是hCG 与TSH 受体反应性的基础，表明hCG 和TSH 在功能上相互影响。hCG 与其受体结合可促进子宫内皮细胞迁移和血管生成，在肿瘤发生发展方面具有一定的影响［34］。研究［35］显示：TSH 与甲状腺癌的发展有密切关联，TSH 可以通过刺激VEGF 分泌诱导新血管生成，TSH 信号传导在BRAF 基因（V600E）诱导的甲状腺肿瘤小鼠模型中更具侵袭性［36］。hCG 和TSH 均对肿瘤的侵袭及转移有影响，且二者在功能上可相互影响，但目前尚未证实hCG 与DTC 的发生发展有明显的关联。

4 DTC 患者妊娠期间孕激素与DTC 的关系

孕激素和雌激素均为胎盘合体滋养层细胞分泌的类固醇激素。孕酮（progesterone，P）在维持妊娠方面发挥重要作用。P 对靶组织的作用是由孕酮受体（progesterone receptor ，PR）介导的，PR 属于核激素受体超家族，是配体激活的转录因子，调节特定靶基因组的表达［37］。VANHOEVEN 等［38］发现：在多种肿瘤性和非肿瘤性甲状腺组织中可检测到孕激素受体蛋白，且浓度高于正常甲状腺组织，VANNUCCHI 等［39］研究了182 例女性和男性甲状腺癌患者中ERα 和PR 表达，发现ER 和PR 的表达率分别为66.5%和 75.8%。AHN 等［40］发现：PTC患者ERα表达率为40.4%，ERβ1表达率为83.7%，PR表达率为71.3%，与VANNUCCHI等［39］的结论相似。上述研究结果均提示甲状腺癌组织中存在ER 和PR 表达。PR 在癌细胞增殖中起关键作用，可以通过基因途径和非基因途径发挥作用。孕激素不仅能够刺激与细胞周期相关的基因表达，还可以抑制与细胞生长相关的基因表达［41］。HURD 等［42］发现：孕激素下调了肿瘤抑制蛋白p53 的表达，从而促进了癌细胞的增殖。此外，关于人类乳腺癌细胞系的研究［43］表明：绝大部分PR 阳性细胞可以充当“传感器”细胞，将激素信号转化为旁分泌信号来响应孕激素刺激，从而发挥生理作用。

5 总结和展望

DTC 作为妊娠期第二常见的恶性肿瘤，妊娠对其发生发展有重要的影响。在妊娠期间甲状腺自身会发生复杂的变化，甲状腺素结合蛋白表达增加、甲状腺激素水平升高且hCG 对甲状腺有刺激作用；在妊娠期间雌激素和孕激素水平变化对甲状腺癌的发生和预后存在影响，雌激素和孕激素作用途径主要包括基因途径和非基因途径。经典的基因途径为雌激素和孕激素分别与核受体ER 和PR 受体特异性结合形成二聚体并与各自下游靶基因的反应元件结合，从而调控基因表达；非基因途径为雌激素和孕激素分别与相应的膜受体ER 和PR 结合，激活GPCR/Ras/MEK/MAPK 等信号转导通路，从而调控基因表达。通过上述2 种途径，ER 和PR可以调控Cyclin D1 表达进而加快甲状腺癌细胞的增殖或增强促有丝分裂作用。除此之外，雌激素和孕激素还能通过以上途径上调抗凋亡基因的表达，抑制甲状腺癌细胞的凋亡。雌激素在甲状腺癌细胞的转移和侵袭方面亦发挥重要作用。尽管在hCG和孕激素与甲状腺癌关系方面的研究相对较少，但其具有重要意义。对妊娠与DTC 关系的研究，不仅能为妊娠期甲状腺癌的筛查和诊断提供理论依据，还可为妊娠相关DTC 的分子特征及病理特点研究提供理论基础；对采用性激素拮抗剂治疗DTC 也具有重要意义。本研究结论为治疗妊娠相关DTC 提供了新的思路。