混合性肾细胞癌行腹腔镜下肾部分切除术1 例报告及文献复习

赵 群, 王寅春, 王 旭, 惠鹏祥, 汤高文, 孙梦鸽, 段思宇, 李然伟

（吉林大学第二医院泌尿外科，吉林 长春 130041）

肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）简称为肾癌，是泌尿系统中最常见的肿瘤之一。据统计，RCC 的发病率占我国泌尿生殖系统肿瘤的第二位，仅次于膀胱肿瘤，患者中男性多于女性，且RCC 的发病率逐年升高［1］。根据2016 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）泌尿系统肿瘤分类［2］，将RCC 分为肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）、乳头状RCC（papillary RCC，PRCC）、遗传性平滑肌瘤病肾癌综合征相关性肾癌、嫌色细胞癌、集合管癌、髓质癌、MiT 家族易位性肾癌、SDH 缺陷相关性肾癌、黏液样小管状和梭形细胞癌、管状囊性肾癌、获得性囊性肾疾病相关性肾癌、肾透明细胞乳头状癌和未分类RCC 等多种亚型。其中CCRCC 是RCC 中最常见的类型，占70%～90%，其次为PRCC，占10%～15%，PRCC 又分为Ⅰ型和Ⅱ型［3］。2005 年LEFÈVRE 等［4］报道一种形态学上难以归入Ⅰ型或Ⅱ型乳头状癌的嗜酸细胞乳头状肿瘤，并将其命名为PRCC 的新亚型—嗜酸细胞性乳头状RCC（oncocytic papillary RCC，OPRCC），被认为是PRCC 的第3 种亚型［5］。但是WHO 暂未将其认定为一种独立的肿瘤类型，在2012 年温哥华共识会议［6］上有75% 的专家建议暂时将其归为Ⅱ型PRCC。但由于对其认识不足，该分类尚存在一定争议。目前，国内外报道的OPRCC 病例十分罕见，而OPRCC 和CCRCC 混合性RCC 的病例国内外尚未见报道。该病例无特异性临床表现，术前诊断主要依靠影像学检查，该病例的2 种不同肿瘤成分混合在一起，在影像学上呈现出不同表现和增强模式。OPRCC 和CCRCC 混合性RCC 确诊主要依靠病理组织学检查，手术切除是治疗该病的首选方法。OPRCC 与CCRCC 混合性RCC 为不同组织学类型的2 个肿瘤并存于单侧肾脏，患者2 个肿瘤紧邻，各自包膜完整，由于其特殊性，OPRCC 和CCRCC 的发病机制可能有某些内在联系。本文作者报道1 例OPRCC 和CCRCC 混合性RCC 患者，分析其临床及病理特点，并进行文献复习，旨在提高临床医生和病理医生对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男性，52 岁，因体检发现右肾肿物1 d，于2021 年11 月17 日收入本科，病程中无肉眼血尿、无腰背部疼痛和腹部肿块等典型RCC 的临床表现。患者自述既往体健，否认家族遗传病史及类似疾病史。入院查体：双腰曲线对称，双侧肾区无压痛及叩击痛，双肾脏均未扪及。沿双侧输尿管走向无压痛，未触及肿块。膀胱无隆起及压痛，阴茎及阴囊未见明显异常。超声检查显示：右肾内探及1 个3.5 cm×3.4 cm 的低回声光团，其内可见血流信号。双肾平扫+增强CT 显示：右肾实质见结节状稍高密度影，向肾外突出生长，大小约为3.5 cm×2.0 cm（图1A），增强扫描见肿瘤呈现出不同程度强化（图1B），右肾占位性病变，考虑恶性肿瘤的可能性大。实验室检查结果显示：血白细胞总数为12.1×109L－1，中性粒细胞计数为6.86×109L－1，单核细胞计数为0.7×109L－1，嗜碱性粒细胞计数为0.08×109L－1，血红蛋白水平为187 g·L－1，淋巴细胞计数为4.3×109L－1，红细胞计数为6.12×1012L－1，红细胞压积为55.5%，空腹血糖为11.81 mmol·L－1，餐后2 h 血糖为12.33 mmol·L－1，糖化血红蛋白为9.5%，其余检验结果未见明显异常。入院第2 天，复查血常规恢复正常。

图1 患者术前双肾CT 影像Fig.1 CT images of double kidneys of patient before operation

1.2 治疗经过入院后积极控制患者血糖，完善相关检查，因患者肾脏肿瘤直径＜4 cm，且肿瘤位于肾中下极，局部突出肾脏外，符合肾部分切除术的手术适应证，充分术前准备，于2021 年10 月22 日在插管全麻下行腹腔镜下右肾部分切除术，术后切开病理标本见2 个肿瘤。术后病理显示：（右肾下极）混合性RCC，OPRCC（最大径约为2.5 cm）和CCRCC （最大径约为1.8 cm）2 级，肿瘤累及肾被膜，肾周围脂肪未见癌细胞，切缘未见癌细胞。

1.3 病理检查大体标本：灰红色组织1 块，体积大小约为4.5 cm×3.5 cm×3.5 cm，剖开组织，可见2 个紧邻灰黄灰红肿瘤，其中较大的肿瘤直径约为2.5 cm，肿瘤切面颜色可变，无坏死；较小的肿瘤直径约为1.5 cm，伴有坏死，肿瘤呈结节状，与周围肾组织界限清晰。见图2。显微镜下显示：肿瘤界限清晰，周围有纤维包膜包绕，较大的肿瘤细胞呈椭圆形或圆形，细胞质丰富、呈强嗜酸性，似嗜酸细胞，排列成乳头状，乳头中可见泡沫细胞聚集；较小的肿瘤细胞呈圆形或多边形，细胞质丰富、透明，细胞核小且居中，核周围为泡沫状包浆，排列成条索状，间质血管丰富。见图3。免疫组织化学染色结果：CK（AE/AE3）（部分+）、Vimentin （部分+）、EMA （部分+）、CK7（+）、CD10（+）、CAIX（局部+）、P504s（+）、PAX-8 （弱+）、TFE3 （－）、HMB45（－）、MelanA（－）、SDHB（+）和Ki-67（阳性率为2%）。见图4。

图2 右侧肾脏混合性RCCFig.2 Mixed RCC of right kidney

图3 混合性RCC 患者肿瘤组织病理形态表现（HE，×100）Fig.3 Histopathology of tumor tissue of patient with mixed RCC（HE, ×100）

图4 混合性RCC 患者肿瘤组织形态表现（免疫组织化学，×100）Fig.4 Morphology of tumor tissue of patient with mixed RCC(Immunohistochemistry,×100)

1.4 随访资料2022 年3 月2 日患者于本院门诊复查，行双肾平扫和增强检查未见肿瘤局部复发及转移，术后6个月电话随访，患者一般状态良好，无不适症状。目前对于患者的随访工作仍在密切进行中。见图5。

图5 患者术后双肾CT 影像Fig.5 CT images of double kidneys of patient after operation

2 讨 论

RCC 根据组织学类型主要分为CCRCC、PRCC、嫌色细胞癌、肾集合管癌和未分类RCC 等亚型。RCC 通常起源于肾小管上皮细胞或集合管上皮细胞，多为单侧肾脏单发病灶。BRATSLAVSKY 等［7］报道：多发RCC 发病率为4.3%～25.0%，其中单侧多发RCC 占多发RCC 仅约10%，而单侧肾脏并存2 种不同组织亚型的RCC 更为罕见。RCC 组织学类型一般以1 种细胞类型的单个肿瘤存在，不同组织学类型的多个肿瘤并存于单侧肾脏的病例临床罕见。恶性复合肿瘤可以是不同组织类型的RCC，其中最常见的复合肿瘤为PRCC 和CCRCC 合并为1 个肿块［8］。国内外有关OPRCC 病例的报道十分罕见，而OPRCC 和CCRCC 结合的混合性RCC 病例目前尚未见报道。CCRCC 是RCC 最常见的病理类型，占70%～90%，主要起源于肾小管上皮细胞。CCRCC 的遗传学改变主要以染色体3p 缺失为特征，目前认为VHL 基因突变是CCRCC 的主要遗传学改变，VHL 蛋白失活导致缺氧诱导因子异常聚集是诱导疾病发生的重要途径［9］。PRCC 是仅次于CCRCC的第二大类常见RCC，占RCC 的10%～15%，主要起源于肾远曲小管或近曲小管［3］。PRCC 根据组织学类型和预后差异分为Ⅰ型和Ⅱ型［10］。Ⅰ型PRCC 细胞体积较小，胞质较少，呈嗜碱性，乳头被覆单层立方状小细胞，细胞一般呈单层排列，核异型性较小；Ⅱ型PRCC 细胞体积较大，胞质丰富，呈强嗜酸性，乳头被覆假复层柱状细胞，细胞一般呈假复层排列，核异型性明显［11］。而OPRCC作为PRCC 的新亚型，由LEFEVRE 等［4］最先报道。OPRCC 国内外罕见，目前对于该病的发病率尚无可靠的流行病学报道，但在可检索到的国内外70 余例病例中，OPRCC 的发病具有明显的性别差异，其男女比例约为2∶1［4，12-24］。OPRCC 的遗传学改变主要是7、16 和17 号染色体三体性及男性患者的Y 染色体丢失［22］。研究［14］表明：PRCC 患者的预后相对较好，平均转移和癌症相关死亡率分别为12%和14%，而OPRCC 生物学行为则显得更为惰性，临床上较少发生复发及转移。在收集的70 余例OPRCC 患者中，仅有2 例患者出现复发及肿瘤转移，其中1 例为术后2 年复发，而在随之的2 年后死于脑转移；另外1 例为术后8 个月死于肿瘤骨转移［12-13］。

肾癌的常见临床表现为肉眼血尿、腰痛和腹部肿块，被称为肾癌的“三联症”［25］。但临床上绝大多数患者均无明显不适症状，主要是定期体检或其他疾病检查时发现肾脏占位而就诊。

肾癌的术前诊断主要依靠影像学检查，影像学检查能提供最直接的诊断依据，而该患者为2 种不同肿瘤成分混合在一起，在影像学上有不同的表现和增强模式，对于混合性RCC 的CT 表现，在CCRCC 成分中的强化程度较高，而在OPRCC 成分中的强化程度较低［8］。其中，CCRCC 的平扫CT 多表现为肾实质内肿块，常为类圆形，肿瘤在肾轮廓局部向外突出，肾实质可见稍高密度影，多期增强CT 多表现为不均匀“快进快出”强化。而OPRCC 的平扫CT 多表现为均匀低密度影，内部可见低密度坏死区，多期增强扫描时强化CT 值较低，仅有20～30 HU［26］。MRI 检查中CCRCC 在T1WI 呈等或低信号，在T2WI 呈不均匀高信号，约15% 伴囊性变，10%～15% 可见钙化［27］。而OPRCC 在T1WI 和T2WI 均呈等或低信号，且OPRCC 多为大小不一，形态规则，呈圆形或类圆形的单发囊实性肿块，大部分肿瘤位于肾皮质呈外生性生长，突出肾轮廓之外，少部分肿瘤局限于肾皮髓质内，呈内生性生长［28］。

免疫表型方面，CCRCC 通常表现为Vimentin、CK （AE1/AE3）、CD10 和碳酸酐酶Ⅸ（G250）阳性。而CD117、肾特异性钙黏蛋白和parvalbumin 通常呈阴性［29］。研究［13］表明：Ⅰ型和Ⅱ型PRCC 的免疫表型不同。Ⅰ型PRCC 的免疫染色多呈AMACR、Vimentin、CK7 和EMA 弥漫性阳性，Ⅱ型PRCC 的免疫染色多呈AMACR、Vimentin和CD10阳性。大部分OPRCC对AMACR、Vimentin、CD10、CK7 和EMA 的免疫染色部分呈阳性，其中CD10 表达率较高，CK7 和EMA 表达率较低。由此可见，OPRCC与Ⅱ型PRCC 具有更多的免疫表型相似性。LEFÈVRE 等［4］认为：OPRCC 的免疫特征为AMACR、Vimentin 和CD10 呈强表达，但OPRCC 的最终分类还需要大量的临床研究进行深入探讨。

ZORN 等［30］认为：根治性肾切除术是目前RCC 的主要治疗手段，但对于肿瘤直径＜4 cm 时，保留肾单位的肾部分切除术的疗效与根治性肾切除术相似，甚至优于根治性肾切除术。因此，对于体积较小或恶性程度较低的肿瘤，保留肾单位手术已成为外科手术治疗的重点，可以保护肾功能，提高患者生活质量［31］。OPRCC 和CCRCC 对放疗和化疗均不敏感，目前认为此类混合性RCC 术后无需放化疗。而且局限性RCC 手术后尚无标准的辅助治疗方案［5］。术后应用免疫抑制剂和靶向药物治疗均有一定疗效，但疗效可能因种族差异而不同［32］。

综上所述，OPRCC 与CCRCC 并存的混合性RCC 为不同组织学类型2 个肿瘤并存于单侧肾脏，该患者2 个肿瘤紧邻，但每个肿瘤之间各自存在包膜，且2 种不同组织学的肿瘤于单侧肾脏同时发病，提示OPRCC 和CCRCC 可能在发病机制上存在某些内在联系，但要明确OPRCC 与CCRCC 并存的混合性RCC 的发病机制，还需要进一步研究证实。OPRCC 与CCRCC 并存的混合性RCC 确诊主要依靠病理组织学检查，肿瘤恶性程度较低，预后较好，但仍需长期密切随访。