早发性卵巢功能不全病因学及发病机制的研究进展

孙 璐, 郑 群, 范晓东, 杨潇潇, 李 雯, 朱颖军

（1.天津市中心妇产科医院普通妇科，天津 300100；2.成都市温江区人民医院妇产科，四川 成都 611130；3.合肥工业大学 重大疾病代谢及营养调控安徽普通高校重点实验室，安徽 合肥 230601；4.天津市中心妇产科医院妇产科研究所 天津市人类发育与调控重点实验室，天津 300100）

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）指女性40 岁前出现卵巢功能衰退，甚至卵巢功能衰竭，表现为月经异常（月经频发、稀发或闭经），促性腺激素水平（卵泡刺激素> 25 U·L－1）的升高及雌激素水平下降［1］，可并发骨质疏松和心脑血管疾病，严重影响女性患者的身心健康。既往POI 也被称为卵巢早衰（premature ovarian failure，POF），随着研究的深入，研究者意识到POF 无法真实反映卵巢功能间歇性恢复的情况。2016 年欧洲人类生殖与胚胎学会将POF 更名为POI。POI 的发病率为1%，在30 岁前女性的发病率为1‰［2］。随着我国女性生育年龄的增加，与POI 相关的不孕问题越来越凸显，POI 病因复杂，有50%以上的患者病因不明。近年来，基因测序技术迅猛发展，一系列与发育有关的基因被发现，其中涉及POI 发病的基因包含卵泡细胞DNA 修复、卵母细胞翻译和颗粒细胞存活等方面，因此POI 被认为是遗传性疾病［3］。但POI 的发病还涉及免疫因素、环境因素、感染、医源性因素和疫苗注射等很多方面，且目前尚无针对POI 的有效治疗手段，其治疗方式也仅停留在改善症状方面，亟需明确POI 的发病机制及病因，拓宽治疗思路。国内外对POI 发生的遗传因素、发病机制（细胞凋亡、自噬及多种信号通路）及治疗进行了大量的研究，但相关综述报道较少且不全面，现综合近年来国内外POI 相关的研究进展，深入探讨POI 发生的病因及发病机制，旨在为POI 的治疗提供理论依据。

1 POI 病因

1.1 遗传因素

1.1.1 染色体因素 ①X 染色体异常：约13%的POI 患者存在X 染色体数量和结构的改变。常见的有X 单体型（Turner 综合征）（45，X）、三体型（47，XXX）、X 染色体长臂部分缺失、倒位和平衡易 位 等［4］。Turner 综 合 征 女 性 的 生 殖 障 碍 由X 染 色体全部或部分缺失引起。单体X 染色体的基因不足以满足卵母细胞发育，导致胎儿12 周后卵母细胞凋亡及出生后10 年内卵母细胞耗竭。②X 染色体-常染色体易位：该平衡易位多与Xq21 区域有关。易位衍生染色体的不正确配对会影响卵母细胞减数分裂，引发凋亡。染色体重排可致拓扑相关域破坏和三维结构紊乱，改变调控元件及其靶基因之间的相互作用干扰基因表达。基因贫乏区域的染色体断裂或缺失，可能会干扰远离断点区域的基因表达，引起卵巢功能衰退［5］。③端粒异常：端粒是一种特殊的非编码双链重复DNA 蛋白复合物，在真核染色体末端形成保护帽，通过激活DNA 损伤反应或形成端到端融合来维持基因组完整性。端粒酶是依赖RNA 的DNA 聚合酶，通过延长富含鸟嘌呤的端粒单链维持端粒长度，使DNA 聚合酶合成相反链，避免DNA 在每个复制周期中逐渐丢失。随着年龄增长白细胞端粒长度缩短，活性降低［6］。研究［7］显示：POI 患者颗粒细胞端粒长度缩短，端粒酶活性降低，且POI 患者伴有白细胞端粒长度的降低。

1.1.2 基因缺陷 ①脆性X 智力低下基因1（fragile X mental retardation 1，FMR1）：FMR1 基因突变多见于脆性X 综合征，其5′末端出现200 个以上的CGG 三核苷酸重复序列，引起细胞内mRNA 浓度升高，致使RNA 不能与CGG 结合蛋白有效结合导致转录失败引发POI。脆性X 综合征和FMR1 基因突变的患者中13%～15%会发展为POI，其发病风险与CGG 三核苷酸的重复次数有关。FMR1 基因突变及FMR2 微缺失均与卵巢功能衰退有关［8］，但FMR2 微缺失在POI 患者中检出率为1.5%，在普通女性人群中检出率仅为0.04%，推测FMR2 微缺失影响FMR2 或相邻基因的转录，从而导致POI 的发生。②叉头盒L2（forkhead box L2，FOXL2）基因：FOXL2 基因在卵巢分化早期、维持卵巢功能和卵巢胆固醇代谢中起重要作用，其突变可导致小睑裂综合征，Ⅰ型小睑裂综合征患者多存在FOXL2 基因突变，其女性患者同时并 发POI［9］。③核 受 体 亚 家 族5A1 （nuclear receptor subfamily 5 group A，member 1，NR5A1）基因：NR5A1 基因是性腺功能的关键基因，其变异与性发育障碍表型谱相关。JAILLARD 等［10］首次发现NR5A1 基因突变在卵巢功能障碍患者中发生率为2.8%。④Klotho 基因：Klotho 基因与下丘脑-垂体-卵巢轴密切相关，其突变可导致HPO 轴调节异常、Wnt 信号失调、氧化应激累积和自噬抑制，最终影响卵泡的发生、发育和卵泡排出［11］。⑤范可尼贫血互补组 A （fanconi anemia complementation group A，FANCA）基 因：FANCA 基因参与促性腺激素受体和糖蛋白激素的表达，是促性腺激素释放激素的信号转导分子，在DNA 的损伤和修复中发挥重要作用，其突变可导致染色体断裂而无法修复，影响生殖细胞有丝分裂［12］。FANCA 基因多态性研究［13］显示：FANCA基因突变与POI 发生有关，FANCA 发生纯合子突变可引起家族性POI。⑥基质抗原3 （stromal antigen 3，STAG3）基因：STAG3 基因与减数分裂有关，其位于7 号染色体q22 区，参与调节染色体的连接、排列及纺锤体的正确装配，如敲除该基因可导致小鼠模型的卵母细胞减数分裂停滞。STAG3 基因突变呈隐性遗传模式，STAG3 基因突变家系的女性有原发性闭经和性腺发育不良表现［14］。⑦碱性核蛋白1（basonuclin1，BCN1）基因：POI 患者存在染色体15q25.2 近端微缺失［15］，在其涉及的基因中BCN1 基因与生殖有关，其缺失可引起单倍体不足，从而导致POI。⑧染色体微小维持体（minichromosome maintenance，MCM）8基因和MCM9 基因：MCM8 和MCM9 基因负责DNA 双链断裂修复，在DNA 的损伤和修复中起重要作用，属于DNA 解旋酶。在POI 家族中可检测到MCM8 和MCM9 基因突变，表现为DNA 损伤处募集和染色体断裂修复缺陷，该基因突变患者表现为性腺功能减退及闭经［16］。

1.1.3 蛋白及多肽 ①哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target protein of rapamycin，mTOR）：mTOR 是细胞生长和增殖的重要调节因子，为细胞自噬通路的核心蛋白。在环磷酰胺制备的POF小鼠模型中mTOR 表达水平升高，提示mTOR 信号途径调控与细胞增殖有密切关联［17］。②核糖体蛋白26（ribosomal protein S26，RPS26）：核糖体是细胞内蛋白质的合成场所，核糖体蛋白在细胞增殖、细胞周期进程和RNA 转录中起重要作用。RPS26 基因是一种核糖体蛋白编码基因，在卵巢中高度表达。小鼠卵母细胞特异性敲除RPS26 基因会导致窦前卵泡向窦性卵泡的发育迟缓，卵母细胞染色质结构从非包围核仁型向包围核仁型过渡受阻，最终使卵母细胞在小鼠出生后84 d 凋亡，导致POI［18］。③脑 源 性 神 经 生 长 因 子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：BDNF 是 神 经 营 养素的一种，神经营养素通过神经营养素酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor，NTRK）发挥作用。卵巢中BDNF-NTRK2 通路与卵巢发育、卵泡募集、卵泡生长和卵母细胞成熟过程有关［19］。④淀粉样β 前体蛋白结合家族A 成员3（amyloid beta precursor protein binding protein A3，APBA3）：全基因组关联分析研究［20］结果显示APBA3 与POI 有 关。缺 氧 诱 导 因 子1α （hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）通过调节细胞增殖因子和促卵泡激素介导的自噬，促进颗粒细胞增殖。APBA3 蛋白可通过结合缺氧诱导因子1（hypoxia inducible factor-1，HIF 1）抑 制 因 子 （factor inhibiting HIF-1，FIH-1），抑制HIF-1α 的作用而诱发POI。与POI 相关的蛋白还包括铜蓝蛋白、补体C3、纤维蛋白原α 和纤维蛋白原β 等。

1.1.4 表观遗传修饰 ①mRNA 修饰：N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）是普遍存在于哺乳动物mRNA 分子上的修饰，具有表观遗传调控的作用，其水平波动可影响mRNA 转运，干扰细胞减数分裂和凋亡。m6A 可被脂肪质量与肥胖相关（fat mass and obesity-associated，FTO）蛋白去甲基化而代谢。在POI 患者和POI 小鼠模型中均检测到m6A 水平升高，在POI 患者中检测到FTO蛋白水平降低，推断由于POI 患者体内FTO 蛋白水平下降引起m6A 水平升高，诱发POI［21］。②微小RNA（microRNA，miRNA）：miRNA 属于非编码RNA，主要负责转录后调控，与卵巢衰老有密切关联，其在不同周龄小鼠中表达水平存在差异，可能与FOX0 和mTOR 信号通路有关。在POI 患者可观察到miR-23A 和miR-27A 水平升高，两者分别通过增加含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）裂 解 及 激 活Fas 配 体 介 导 颗 粒 细 胞 凋 亡［22-23］。③DNA 甲基化和组蛋白乙酰化修饰：DNA 甲基化水平与衰老有关，年龄越大DNA 甲基化水平越低。在卵巢组织中同样存在与年龄有关的DNA 甲基化修饰。研究［24］表明：42～45 周龄小鼠较5～6 周龄小鼠DNA 甲基化和组蛋白乙酰化水平低，卵子DNA 甲基化水平降低可能与混合系白血病基因2（mixed lineage leukemia 2，MLL2）基因突变有关。

1.2 免疫因素

免疫系统在卵巢生理学中起着至关重要的作用，4%～30% POI 患者均存在免疫系统异常。自身免疫主要攻击排卵前卵泡及黄体中类固醇细胞，但也可观察到卵泡的闭锁和纤维化［25］。卵巢特异性抗原或调节因子引起的自身炎性免疫可导致POI的发生。抗卵巢抗体（anti-ovarian antibodies，AOAs）和淋巴细胞性卵巢炎的发现证实免疫因素是POI 的发病原因之一。针对卵巢的特异性抗体还包括抗黄体抗体和促性腺激素受体抗体等。与POI有关的常见的免疫性疾病包括甲状腺功能减退、自身免疫性肾上腺功能不全和自身免疫性多腺体综合征及自身免疫性Addison’s 病等。卵巢子宫内膜异位症被称为“自身免疫综合征”，也与POI 发病有关，40%～60%子宫内膜异位症患者出现自身抗体滴度升高，如AOAs、抗核自身抗体和抗磷脂抗体等［26］。

1.3 医源性因素

1.3.1 化疗因素 化疗相关性卵巢功能衰竭是指因暴露于化疗药物而导致卵巢内分泌和生殖功能紊乱。化疗诱导POI 的可能机制：①加速卵泡成熟。化疗药物可诱导成熟卵泡凋亡，雌激素和抗苗勒氏管激素降低引起垂体促性腺激素的负反馈，加速未成熟卵泡的成熟，导致卵泡耗竭。这个过程可能与磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/磷酸酶张力蛋白同源物基因（phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten，PTEN）/蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）信号通路介导有关。②损伤静止卵泡。细胞周期非特异性化疗药物，如烷化剂、顺铂和阿霉素可诱导休眠卵母细胞DNA 交联形成，激活促细胞内凋亡途径。③卵巢血管破裂。化疗可损害卵巢血管系统，使血管痉挛和卵巢皮质纤维化。如造血干细胞移植使用的三联药物组合（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）均具有生殖毒性。癌症治疗后POI 发生率与年龄有关，年轻患者浸润性癌治疗后POI 发生率是非浸润性癌患者的2～3 倍［27-28］。

1.3.2 放疗因素 放疗产生的电离辐射使原子或分子电离，打断化学键，破坏细胞染色体，使细胞停止生长。放疗可导致卵母细胞损伤，其损伤程度与患者年龄、照射范围、照射类型和照射时间有关。一次大剂量照射较分次照射对卵母细胞的破坏性更大，盆腔和腹部照射发生POI 的风险最高，即使卵巢不在辐射范围内的散射辐射也会对卵巢造成实质性损害。6 例中位年龄为13.2 岁的女性患者在接受14.4 Gy 剂量的全身照射后诊断为卵巢早衰，据此推算，2 Gy 剂量的全身照射可以摧毁50%的原始卵泡［29］。

1.3.3 手术因素 卵巢肿瘤和卵巢相关手术与POI 的发生密切相关。卵巢的部分切除或卵巢肿物剔除可能损伤卵巢组织，卵巢供血的损伤也会引起POI 的发生。子宫切除并保留卵巢的患者发生卵巢衰竭的风险是未切除子宫患者的2 倍。鞠宏姝［30］对75 例中青年子宫切除患者进行回顾性分析，结果表明：子宫切除术中同时行输卵管切除是术后POI 发生的危险因素。

1.4 环境因素

家庭和工作环境中释放的生殖毒性化合物，如杀虫剂、异种雌激素和塑化剂均可造成卵巢功能损伤。烟草中含有的芳香烃和尼古丁等均会导致成熟卵泡数量下降、卵母细胞凋亡及雌孕激素波动。邻苯二甲酸盐是广泛应用的增塑剂，邻苯二甲酸单异丁酯是邻苯二甲酸盐的代谢产物。研究［31］表明：邻苯二甲酸单异丁酯浓度升高与POI 发生率增加有关联。塑料衍生物双酚A、间苯二甲酸二丁酯、化妆品、防腐剂，食物中的氧化脂质醛类、过渡金属、镍和铜衍生的纳米颗粒也有较高的生殖毒性［32］。

1.5 代 谢

半乳糖血症是一种罕见的代谢性疾病，是由半乳 糖 -1- 磷 酸 尿 苷 转 移 酶 （galactose-1-P uridylyltransferase，GALT）缺乏引起。GALT 缺乏会引起肝脏、肾脏、卵巢和心肌组织中半乳糖堆积，导致卵母细胞半乳糖中毒，诱导卵母细胞或卵巢基质细胞凋亡，导致青春期前POI［33］。半乳糖血症是遗传性疾病，应在发育不良、牛乳喂养不耐受并存在半乳糖血症家族史的新生儿中进行筛查。营养不良也是POI 发生的危险因素之一，低碳水化合物和低膳食纤维摄入可引发代谢异常，影响下丘脑促性腺激素释放激素的生成，导致POI［34］。

1.6 感染和疫苗

POI 的发生与腮腺炎和盆腔结核感染［35］及人类获得性免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染有关。HIV 病毒感染或抗HIV 药物治疗是可能的致病原因，但其具体机制仍不清楚。人 类 乳 头 瘤 病 毒（human papillomavirus，HPV）疫苗的接种可能与POI 的发生相关，HPV4价疫苗接种可使部分患者产生闭经和促卵泡生成素升高等表现，而HPV9 价疫苗接种未发生月经相关改变［36］，但回顾性研究未发现HPV 疫苗与POI 之间的直接关联。

2 POI 发病机制

2.1 细胞凋亡与自噬

细胞凋亡是基因控制下细胞发生自主的有序的死亡，对维持内环境稳定具有重要作用。卵母细胞和颗粒细胞的凋亡都会导致POI 发生。颗粒细胞凋亡与B 细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达及Fas 相关死亡结构域蛋白（fas-associated death domain protein，Fas/FADD）信 号 通 路 有关。Bcl-2 通过作用于促凋亡蛋白Bcl-2 基因相关蛋白X 在线粒体外膜形成圆形孔道，使线粒体膜透性改变导致颗粒细胞凋亡［37］。Fas 联合激活的受体与FADD 结合形成死亡受体复合物，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8 （cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）和Bcl-2 的级联表达，引发线粒体崩解。卵巢组织中非编码RNA 表达降低也会导致细胞凋亡增加，如HOX 转录物反义 基 因 间 RNA （HOX transcript antisense intergenic RNA，HOTAIR）和富含核转录物1（nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1）。HOTAIR 在卵巢癌细胞中高表达，对肿瘤细胞生成及侵袭起重要作用，而NEAT1 与细胞凋亡有关。在POI 患者中可观察到HOTAIR 表达水平降低，细胞实验研究［38-39］结果显示：HOTAIR 和NEAT1 分别通过上调Notch-1 蛋白表达及抑制P53蛋白表达，减少卵巢细胞凋亡，改善卵巢功能。

自噬是细胞通过溶酶体酶降解细胞内受损的大分子物质及蛋白质以保持细胞内环境稳定和细胞完整性的重要机制。自噬与生殖系统疾病（多囊卵巢综合征和POI）有关。自噬相关的信号通路包括Akt 信号通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、腺苷 5′- 单 磷 酸 激 活 蛋 白 激 酶 （adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路和P53 蛋白信号通路，上述信号通路通过自噬关键蛋白mTOR 发挥作用。研究［40］显示：血红素加氧酶（heme oxygenase 1，HO-1）通过调节c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）/Bcl-2 信号通路干扰颗粒细胞自噬，从而影响卵巢功能。10-11 易位甲基胞嘧啶双加氧酶（teneleven translocation methyl cytosine dioxygenase，Tet1）与去甲基化有关。在Tet1 敲除鼠中观察到卵巢储备功能下降以及生育能力的衰竭，其机制可能与Tet1 缺失引起的细胞器分裂和泛素化缺陷有关［41］。

细胞自噬和凋亡被认为是细胞死亡的2 种机制，两者相互促进，互为补充，细胞死亡由自噬开始以凋亡结束。caspase-3 是细胞凋亡途径的重要蛋白，而caspase-3 作用于自噬调控蛋白Bcl-1。孙晓峰等［42］研究表明：在环磷酰胺活性物质磷酰胺氮芥诱导的颗粒细胞损伤模型中，可同时观察到溶酶体降解途径和细胞凋亡途径的激活，说明2 种细胞死亡途径可能在颗粒细胞中存在交互作用。

2.2 氧化应激（oxidative stress，OS）

OS 是一种以活性氧和氮等促氧化分子与抗氧化防御系统失衡为特征的状态，与男性和女性生育能力低下有关。正常细胞代谢需要一定量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），过量的ROS 会增加机体自然的抗氧化防御系统负担引起生殖系统疾病（POI、子宫内膜异位症和PCOS 及不明原因的不孕）的发生。应激可诱导产生超出生理范围的ROS，导致卵母细胞的细胞周期阻滞和凋亡。环境变化、生活方式改变、病理状况或药物治疗（抗肿瘤药物或外源性促性腺激素等）均可诱导ROS 的积聚［43］。OS 可导致端粒缩短、染色体分离障碍、卵母细胞分裂和受精失败，引起与年龄相关的生育能力下降。体内铁储备量增加，锌、铜和硒微量元素的降低及超促排卵都可以增加OS。

内质网或线粒体产生的ROS 可激活Kelch 样环氧氯丙烷相关蛋白1 （kelch-1ike ECH- associated protein l，Keap1）/核因子E2 相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）/抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路，发挥抗氧化作用。正常情况下Keap1 与Nrf2 在细胞质中处于未激活状态，未激活的Nrf2 会被泛素化，进而被降解。当受到外界刺激时，Keap1-Nrf2 的结合失稳，Nrf2 释放进入细胞核，并与ARE 结合，激活下游基因的转录［44］。在POF 动物模型中可观察到Nrf2 水平降低和氧化应激水平升高［45］。

2.3 信号通路

①PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信号通路：PTENPI3K-Akt-mTOR 信号通路对维持小鼠生殖寿命非常重要。PTEN 是卵泡激活的负向调控蛋白，激活PTEN-PI3K-Akt-mTOR 信号通路可抑制卵泡激活，增加原始卵泡闭锁，导致POI。mTOR 与雷帕霉素结合形成的mTOR 复合物1 是PI3K 的靶蛋白，雷帕霉素的特异性阻断会导致小鼠卵泡闭锁加速，卵 泡 流 失［46］。体 外 受 精（in vitrofertilization，IVF）胚胎移植治疗中可以利用PTEN 对卵巢原始卵泡激活的负向调控作用，抑制PTEN 活性，促进卵泡激活［47］。②血管内皮生长因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）信号通路：原始卵泡向初级卵泡过渡时VEGF 基因和白细胞介素1b 表达明显上调。卵巢中VEGF/VEGF 受体2（VEGF receptor 2，VEGFR2）通路对于促性腺激素依赖性的血管生成和卵泡发育至关重要［48］。应用VEGFR2 中和抗体，可使外源性促性腺激素无法促进卵泡发育。在化疗诱导的POF 小鼠中发现卵泡数量、血管生成细胞因子（VEGF、IGF 和血管生成素）、总Akt 和p-Akt 表达水平及卵巢血管生成增加，提示VEGF 通过PI3K/Akt 途径诱导血管生成［49］。③转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信 号 通 路：TGF-β 信 号 通 路 调节颗粒细胞静止和增殖［47］。TGF-β 信号介质和转录因子Smad2/3 在卵巢卵泡中广泛表达。TGF-β1可通过Smad7 抑制早期卵巢发育，其对卵巢的抑制作用随着类固醇生成酶和细胞周期调节蛋白的表达而增强，表明TGF-β1 可以通过抑制卵泡激活来维 持 生 殖 细 胞 库 的 稳 定［50］。④Wnt/β 连环蛋白（β-catenin）信号通路：Wnts 是在果蝇中发现的一类蛋白调控因子，可与细胞膜受体结合进入细胞核调节基因表达。Wnts 信号通路分为经典通路和非经典通路。Wnt/β-catenin 属于经典通路，参与卵巢上皮细胞的自我更新、分化和增殖。β-catenin 参与卵巢激素的合成，Wnt 通过调节β-catenin 的表达影响颗粒细胞增殖，该通路受损会引发POI、排卵障碍和黄体功能不足甚至诱发颗粒细胞肿瘤［51-52］。研究［53］表明：骨髓来源的间充质干细胞可通过激活Wnt/β-catenin 信号通路修复POF 小鼠的卵巢功能，Wnt5A-STAT3 轴抑制可降低卵巢癌细胞的迁徙和侵袭率，均说明Wnt 信号通路在卵巢上皮细胞增殖分化中具有重要作用［52］。

3 总结与展望

POI 发病呈现逐年增高的趋势，可产生月经不规律、激素水平波动、代谢改变甚至不孕，严重影响女性身心健康。部分患者具有POI 的遗传背景及基因突变，包括染色体因素、基因突变和表观遗传改变等，仅有很少的患者得到明确的基因诊断而多数患者仍未能明确病因。因此应加强POI 患者家庭成员的基因筛查，及时发现POI 潜在人群，尽早给予激素替代治疗等药物干预，避免病情进展。目前POI 的发病原因及机制仍未明确，POI 患者的管理重在早发现和早治疗，寻找预测POI 发生的特异性指标是未来的研究方向，应深入研究POI 发病的分子机制，为POI 的诊断和治疗提供理论依据。