中医药治疗多囊卵巢综合征不孕机制研究进展

何虹瑾 王素霞

育龄期妇女不孕症的发生率为10%～18%，排卵障碍是重要原因之一，而多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）不孕占排卵障碍性不孕的75%，对妇女身心和家庭健康造成严重影响。西医目前主要采用促排卵和辅助生殖技术助孕，但也存在卵巢过度刺激、高排卵低妊娠率等问题[1-2]，而传统中医药在辨证治疗该病上具有优势，但目前作用机制仍不明确，其治则治法与方药的选择亦存在一定争议。现根据近年文献对中医药治疗POCS 不孕的作用机制进行综述。

1 中医药作用于PCOS 不孕的机制研究

目前认为，PCOS 不孕主要与卵子发育异常、排卵障碍及子宫内膜容受性（endometrial receptivity，ER）下降相关[3-4]。近年来研究证实中医药在改善上述病因方面颇有疗效，中药提取物、中药单药、中药复方作用于PCOS 不孕疗效机制的现代研究也日益增多。

1.1 中医药改善ER 的机制 ER 是指子宫内膜对胚胎的接受能力，可由胞饮突、内膜厚度、子宫动脉血流动力学等指标进行评估[3]。研究表明，ER 与妊娠率呈正相关，妊娠妇女的子宫内膜厚度较非妊娠者增厚，子宫动脉搏动指数和阻力指数则相对偏低[5]。ER 下降可导致不孕，而PCOS 患者由于内分泌和代谢异常，ER 往往下降[6]。ER 受到同源框基因HOXA10、血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子β（TGFβ）、性激素等调控[3]。中医药可通过增加内膜厚度和降低子宫动脉阻力来改善ER，促进子宫内膜生长发育以治疗PCOS 不孕。屈红等[7]发现，中药菟蓉补肾方组与单纯西药组相比，子宫内膜厚度增加更为明显，子宫动脉血流阻力和搏动指数显著下降，说明该中药复方确能有效提高ER。现代研究亦证明，菟丝子、当归等补肾活血药可改善大鼠胞饮突的发育，提高ER[4]。许红英等[8]发现，益五合方可改善PCOS 模型大鼠的ER，主要是通过上调PCOS 大鼠VEGF、TGF-β 的表达，促进子宫内膜的增殖与分泌。

1.2 中医药调节卵子发育和排卵功能的机制

1.2.1 调节细胞自噬 细胞自噬是一种细胞物质自食，重新处理受损的细胞器以获取维持细胞稳态的过程[9]。从卵母细胞的起源到卵泡的生长分化及受精过程中，适当性的自噬发挥着关键作用[10]。有研究发现，PCOS 卵巢中可观察到卵泡发育不同阶段的细胞自噬缺陷。而自噬增强会促进卵巢颗粒细胞死亡，引起卵泡闭锁，从而导致不孕[9]。中医药可通过多种信号通路发挥抑制PCOS 颗粒细胞自噬的作用。马堃等[1]基于网络药理学研究补肾促排方作用于PCOS不孕的分子机制，通过KEGG 富集分析发现，p53 信号通路与PCOS 不孕相关。p53 是调控自噬的重要信号通路，可通过调控细胞自噬，降低PCOS 患者颗粒细胞凋亡发生而促进卵泡发育。谢蓬蓬等[12]研究发现，苍附导痰丸含药血清作用于卵巢颗粒细胞自噬大鼠模型，低中高剂量组均可显著升高其细胞中PI3K、Akt、mTOR mRNA 和蛋白的相对表达量。PI3K激活后，可进一步激活下游的Akt 和mTOR，产生级联反应，抑制颗粒细胞的自噬。由此可见，苍附导痰丸可能通过激活PI3K/Akt/mTOR 通路以抑制颗粒细胞自噬来维持卵子发育。阳丽等[13]亦发现，黄芪多糖能抑制PCOS 大鼠颗粒细胞自噬，且呈剂量依赖性，随着剂量增加，自噬小体数量减少，在400 μg/mL 剂量时细胞甚至表现正常。进一步研究发现，其可能通过抑制Sirt1/FoxO1 通路发挥抑制颗粒细胞自噬作用。

1.2.2 重塑肠道菌群调节炎症状态 性类固醇激素和促性腺激素主要负责卵泡发育、排卵和黄体形成的动态变化，而这些变化均涉及炎症反应[14]。目前已证明炎症反应失调会影响卵巢功能和卵母细胞质量等从而导致不孕[15]。PCOS 患者表现为轻度慢性炎症状态，大量文献已将炎症分子确定为PCOS 的生物标志物[16]。与健康女性相比，PCOS 女性的子宫内膜呈现出一种改变的促炎细胞因子谱和趋化因子[17]。目前，肠道菌群紊乱被认为是PCOS 炎症状态的重要原因之一。肠道菌群失调可损伤正常肠道黏膜屏障，黏膜通透性增加，内毒素易位进入循环系统，随后释放促炎因子。肠道菌群代谢产物亦可使抑炎因子白介素-22 水平下降，诱导PCOS 炎症反应[18]。中医药既可通过重塑肠道菌群调节PCOS 炎症状态，又能直接抑制促炎因子释放发挥抗炎作用。安洁等[19]发现，健脾滋阴汤能改善患者肠道菌群的结构及通透性，缓解炎症反应。桂枝茯苓丸可通过增加别氏菌属的相对丰度，降低瘤胃球菌科UCG-003 和毛螺菌UCG-008 的相对丰度，正向调节肠道菌群的结构，并且能直接抑制炎症因子的释放，从而减轻炎症[20]。张韵函等[21]将姜黄素（姜黄根茎的黄色多酚类化合物）用于PCOS 大鼠模型，发现肿瘤坏死因子-α、白介素-6、C 反应蛋白等炎性因子水平显著减少。Wang等[22]亦发现，槲皮素（山楂等中草药有效成分之一）可显著降低胰岛素抵抗PCOS 大鼠模型中肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-1β 的水平。

1.2.3 改善内分泌紊乱 PCOS 患者多伴有自身内分泌紊乱，临床上通常表现为高雄激素血症、高促黄体生成素（LH）水平及胰岛素抵抗。LH 水平升高或LH/FSH 比例升高，排卵前LH 峰消失，可导致排卵障碍；高雄激素可促进抗缪勒试管激素的分泌，导致卵泡成熟停滞；同时可抑制颗粒细胞芳香化酶活性，阻碍雄激素转化，产生恶性循环；高胰岛素水平亦会导致雄激素过量表达，降低颗粒细胞分化能力，导致卵泡发育障碍[4]。因此，降低LH 和雄激素水平，改善胰岛素抵抗，调节PCOS 患者的内分泌紊乱，可有效提高卵子质量，改善PCOS 不孕患者的妊娠结局。目前已有研究表明，中医药在治疗该方面颇有成效。苗明三等[23]实验发现，菟丝子总黄酮可降低PCOS 大鼠血清中雄激素和LH 含量。马瑶等[24]发现，予小檗碱治疗后，PCOS 组大鼠卵巢中成熟卵泡数量和黄体数量明显增加，血清中雄激素、LH、胰岛素水平明显下降，而FSH 水平显著升高。该实验研究亦进一步证明，小檗碱可能通过抑制Pak3/ERK 信号通路的活化发挥调节内分泌作用。此外，黄芩苷也被证实有类似小檗碱的药理作用，可改善PCOS 中激素的异常分泌，主要是通过AMP 活化蛋白激酶的激活而产生作用[25]。

1.2.4 减少氧化应激 氧化应激是指机体氧化系统与抗氧化系统失衡，产生并堆积过量的活性氧。氧化应激不仅抑制卵泡发育，而且也影响LH 峰的出现，导致排卵障碍[26]。氧化应激亦可能参与PCOS 高雄激素血症、胰岛素抵抗、炎症等的发生机制[27]。因此，减少氧化应激反应，可直接或间接治疗PCOS 不孕。有研究显示，肉桂补充剂显著降低了丙二醛（活性氧）水平，增加了总血清抗氧化能力，说明肉桂可减少氧化应激，增强抗氧化能力，保护卵巢组织免受PCOS中的氧化应激[28]。杨阳等[29]使用中药序贯疗法治疗PCOS 不孕，结果显示中药组超氧化物歧化酶水平高于对照组，而丙二醛水平低于对照组。说明中药序贯疗法能通过提高抗氧化能力以减轻氧化应激。

此外，女性情绪的变化亦可导致下丘脑-垂体-卵巢轴功能失调引发排卵障碍，还可引起部分神经递质如β-内非肽的改变。研究证明，焦虑情绪可引起β-内非肽含量升高，从而引发高胰岛素血症导致卵泡发育障碍[30]。潘雪[31]通过问卷调查309 例PCOS患者发现，焦虑患者高达28.8%，由此可见，PCOS 患者大多存在情志异常，而中医药可能在调节患者情志方面有一定益处。鲍晓虹等[32]实验发现，酸枣仁汤可通过降低β-内非肽的含量来改善焦虑。

2 总结

PCOS 不孕的发病机制目前尚未研究透彻，对其治疗带来一定难度。常见的一些治疗方法有时并不完全有效且有一定副作用，而中医药在治疗PCOS不孕上有其独特优势,中医认为PCOS 不孕责之于肾，肾虚为本，痰湿、气滞、血瘀为标[33]，几者相互作用导致卵子发育、排出和着床障碍，最终不孕。因此，中医对PCOS 不孕的治疗以补肾健脾、补肾疏肝、补肾活血为主。大量研究也表明，中医药可用于改善PCOS 不孕的临床症状和实验室指标。但是受到研究样本量、研究时间等限制，其安全性和药理机制有待进一步明确。因此，为了在临床上进一步推广中医药治疗，需要更大的样本量和更优化的方法进行研究。