栀子在肝胆胰肿瘤中的临床应用及研究

陈 卓 钱 祥 姜建伟 章红燕

栀子，始载于《神农本草经》，属于茜草科栀子属植物栀子的干燥成熟果实，主产于我国中南、西南及江苏、安徽等地[1]。栀子味苦性寒，具有凉血、解毒、泻火、除烦、清热利湿的功效，用于湿热黄疸、火毒疮疡、热病心烦、血热吐衄和扭挫等外伤伤痛[2]。药理研究表明，栀子具有抗氧化、保肝、利胆、促进胰腺分泌、抗肿瘤等活性[3]，广泛应用于肝胆胰疾病。笔者从栀子的药理作用、临床应用等方面探讨其防治肝胆胰肿瘤的中医理论基础和科学依据。

1 化学成分和抗肿瘤药理作用

栀子主含藏红花色素、环烯醚萜、单萜苷、三萜苷、有机酸酯、黄酮等成分[4-5]。其中环烯醚萜类化合物主要是以苷的形式存在于栀子果实中，是一类具有改善肝内胆汁淤积作用的单萜衍生物[6]。栀子苷能有效降低胰淀粉酶，其酶解产物京尼平增加胰胆流量作用最强，持续时间较短[7]。三萜类成分包括熊果酸、铁冬青酸等[8]，具有显著的抗肿瘤作用[9]。

栀子中抗肿瘤组分有二氯甲烷提取物和栀子提取物，抗肿瘤化学成分为戊乙酰去羟栀子苷、藏花酸、京尼平、熊果酸和藏花素。栀子的抗肿瘤靶点主要有以下4 种[10]：（1）诱导细胞凋亡：研究表明，京尼平可诱导三阴性乳腺癌细胞的凋亡，主要作用机制可能是通过下调B 淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表达，上调BCL2-Associated X 基因和天冬氨酸蛋白水解酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，caspase-3）蛋白水解活化，同时激活C-Jun 氨基端激酶（C-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinases，p38MAPK）。（2）抑制DNA合成：戊乙酰去羟栀子苷可通过激活谷胱甘肽转移酶和谷胱甘肽过氧化物酶减少DNA 损害，抑制肿瘤细胞的DNA 合成。（3）抑制细胞周期：戊乙酰去羟栀子苷通过诱导细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A（Cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，p21）的表达，抑制细胞周期蛋白（D1-Cyclin-dependent Kinase-4，D1/cdk4）综合体的形成及E2F 的磷酸化，使肿瘤细胞停留在G0 和G1 期。（4）抑制DNA 局部异构酶活性：栀子提取物还能通过抑制DNA 局部异构酶的活性，从而减少人口腔癌KB 细胞的生存力，上调NDA 修复酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）。

2 临床应用及现代研究

2.1 肝 癌 中医古籍无肝癌病名，属中医“胁痛”“黄疸”“肝积”“痞气”“鼓胀”等范畴。《难经》言：“脾之积，名曰痞气。在胃脘，腹大如盘，久不愈。令人四肢不及，发黄疸，饮食不为肌肤。”湿热蕴结于肝胆，肝失疏泄，胆失通降，胆汁不循常道，外溢肌肤，则见身目。蔡刚教授临床常用茵陈蒿、虎杖、栀子、鸡内金、海金沙、金钱草等疏肝利胆、清热利湿退黄药物治疗肝癌[11]，栀子具有利胆、退黄的作用，可以使肝胆失疏所致的湿热随小便排出。含栀子的茵陈蒿汤对肝癌介入栓塞化疗有显著的增效减毒作用[12]。此外，湿热内蕴偏热盛所致的肝癌黄疸之症，可予栀子大黄汤清热通下。栀子大黄汤由大黄、栀子、枳实、淡豆豉组成，淡豆豉除烦、宣发郁热、开宣上焦，枳实行气于中焦，大黄泻下攻积、清化湿热，栀子清三焦热，此方取上中下分消之法，应用于湿热互结所致肝癌黄疸之症具有良好疗效[13]。在抗肿瘤方面，有研究团队发现栀子提取物可通过下调肿瘤凋亡相关基因表达从而诱导小鼠肝癌细胞凋亡[14-15]。针对晚期肝癌伴腹水，栀子多糖对腹水肝癌细胞具有较好的抑制作用，其抑制率达到58%[16]。

2.2 胆系恶性肿瘤（胆管癌和胆囊癌）从中医辨证论治看，胆系恶性肿瘤，病位为六腑之胆，可涉及五脏之肝，肝胆失疏，进而影响中焦脾胃，其基本病机特点为：肝失疏泄，胆汁淤积，精汁郁久化热生湿，湿热积聚，阻滞气血津液运行，聚而成瘤；湿热外蒸，皮肤发黄，而瘤块阻滞日久，加重肝胆淤滞、湿热蕴积，周而复始，形成恶性循环，肝失疏泄，气机不畅，进而影响脾胃运化及整体阴阳平衡。肝与胆互为表里，六腑以通为用，故治疗胆腑疾病时，以“疏肝、调肝、利胆”为法治疗[17]。丹皮、栀子作为常用药对，适用于肝气郁久化火者。笔者认为，栀子利胆的功效是治疗胆系肿瘤的关键因素，综合相关研究表明栀子保肝利胆的可能机制[18-20]为：（1）减少自由基生成和增强清除自由基的能力；（2）调节脂肪细胞因子释放和过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPARα）表达；（3）通过其抗炎作用发挥预防和治疗肝炎的作用；（4）促进胆汁的分泌和排泄。

2.3 胰腺癌 刘鲁明教授将胰腺癌的致病因素概括为内因、外因两个方面，其关键病机为湿热蕴结[21]。病因包括内外两方面因素：或由七情失调、饮食失节导致气机不畅、湿浊内生，气郁化火、湿郁化热，热毒内蓄；或因外感湿邪、热邪或邪毒等，侵袭人体。内、外因互相作用，致湿热蕴结，久积成瘤[22]。

根据《灵枢·经脉》记载，三焦经循行经过膈下，而胰腺就在膈下，故归属三焦经[23]。同时，栀子归三焦经，善清三焦之火，可解胰腺癌火热之毒，泄火之余亦有清热燥湿之功。《本草蒙筌》曰：“解热郁，行结气。其性屈曲下行，大能降火从小便泄去，人所不知也[24]。”叶天士、王孟英诊治积聚癥瘕，栀子为高频药物之一[25]。

肝胆湿热的首选方为茵陈蒿汤，早在《伤寒论》论中就有记载，是由栀子、大黄和茵陈配伍而成，用于治疗肝郁化火，湿热蕴结所致的湿热证候，主要表现为身目发黄、小便不利、苔黄腻等，与胰腺癌的核心病机一致，在2020 年中医肿瘤临床诊疗指南中作为胰腺癌湿热证的核心主方（1 级证据）[26]。现代研究认为，茵陈蒿汤具有利胆退黄，抗肿瘤，保护胰腺等作用，但其对于肝胆湿热证型的作用机制尚未明确。基于网络药理学分析茵陈蒿汤，发现胰腺癌是其主要的KEGG 通路[27]。动物实验结果表明，栀子苷元和栀子苷元包合物对人胰腺癌PANC-1 裸鼠均有一定的抑制肿瘤作用，其作用机制可能与提高机体的抗肿瘤免疫作用有关[28]。且栀子能减轻内毒素、氧自由基、NO 对胰腺细胞结构和功能的破坏[29]。

3 总结

综上所述，栀子可用于治疗肝癌、胆囊癌、胰腺癌、食管癌等多种肿瘤，具有较强的清热解毒之效，适用于热毒之邪较盛者。肝胆胰肿瘤常见的中医证型为湿热证，核心病机是湿热蕴结，主要治法为清热化湿。栀子具有泻火除烦、清热化湿的功效，使热去湿除，蕴结散而癌毒消。此外，对于肝胆胰肿瘤的常见并发症黄疸、腹水，栀子同样具有保肝利胆、抑制癌性腹水的作用。现代研究发现，栀子具有抑制肿瘤细胞增殖、提高机体抗肿瘤免疫等作用。目前的动物和细胞实验研究主要从抗肿瘤的直接作用出发，但未从肿瘤整体微环境的角度对其治疗肿瘤的机理进行深入研究，这也是今后实验研究所需要解决的主要问题。