血清PCT与肺腺癌化疗患者肿瘤标志物、血管新生的相关性*

张晓进, 王亮

新疆医科大学第一附属医院医学检验中心(新疆乌鲁木齐 830054)

肿瘤标志物主要由恶性肿瘤细胞生成,不仅能够显著反映肿瘤生殖情况,且可监测肿瘤对治疗的反应[1]。文献指出,肿瘤标志物是肺癌诊断的敏感标志物,其表达与肺癌患者病情严重程度及预后情况直接相关[2]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)作为一种高度特异性的促内皮生长因子,能够增加血管通透性,内皮细胞迁移能力,这有助于新生血管生成[3]。VEGF在恶性肿瘤中的临床意义已经被证实,与肿瘤转移及侵袭程度有关[4]。故探索肿瘤标志物、VEGF异常表达的相关因素可能对指导肺腺癌患者的治疗有一定积极意义。降钙素原(procalcitonin,PCT)作为降钙素的前体物质,正常情况下,在机体内无活性,且不释放入血[5]。但有研究指出,部分恶性肿瘤的发生、发展中可释放大量PCT,导致血清PCT呈过表达状态[6]。因此推测血清PCT可能通过影响肺腺癌病情发展,不利于预后。本研究主要观察肺腺癌化疗患者血清PCT、肿瘤标志物、VEGF、表皮生长因子域8(EGFL8)表达情况,重点探讨PCT在肺腺癌中的临床意义,以寻求肺腺癌的潜在靶点,为改善患者化疗预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究为前瞻性研究,以2018年1月至2019年1月在新疆医科大学第一附属医院接受诊治的82例肺腺癌患者为对象进行研究,本研究经我院伦理委员会批准实施(批准号:K201712-08),患者知情同意。

纳入标准:(1)均经病理检查确诊为肺腺癌;(2)初诊初治的患者;(3)TNM为Ⅱ～Ⅳ期;(4)统一在医院接受化疗,预计生存周期>6个月。

排除标准:(1)仍诊断为其他恶性肿瘤;(2)患有其他呼吸系统疾病;(3)患有急慢性感染性疾病,影响检测PCT结果;(4)先天性免疫缺陷,或自身免疫性疾病;(5)正在服用免疫抑制剂,或任何抗感染药物;(6)检测结果显示驱动基因突变,接受靶向治疗的患者。

剔除标准:(1)随访期间全因死亡;(2)失访;(3)患者主动退出研究。

1.2 检测方法

1.2.1 实验室指标检测方法 82例患者均接受培美曲塞+顺铂方案化疗,以21 d为1个化疗周期,均化疗4个周期。常规采集患者化疗前及4次化疗结束后的空腹静脉血5 mL,检测项目包括血清PCT、VEGF、EGFL8及肿瘤标志物[癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA199、CA125)、神经特异性烯醇化酶(NSE)、细胞角蛋白19片段(CY-FRA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCC-Ag)]表达。离心速率为3 000 r/min,离心时间为10 min,离心半径为10 cm,离心肌购自贝克曼库尔特商贸公司。PCT使用免疫发光法检测(试剂盒购自北京索莱宝科技公司),VEGF使用ELISA法检测(试剂盒购自合肥莱尔生物科技公司),肿瘤标志物使用化学发光法检测(试剂盒购自赛默飞世尔科技有限公司),EGFL8使用PCR检测(试剂盒购自北京鼎国昌盛生物技术有限公司)。

1.2.2 预后评估方法 化疗结束后,对肺腺癌患者随访3年,记录其预后情况,以随访期间复发或转移视为随访终点事件,以随访期间肿瘤复发或转移视为预后不良,否则视为预后良好,分为预后不良组和预后良好组。

1.3 统计学方法 研究数据均使用SPSS 25.0软件处理,计数资料均使用例(%)表示,使用2检验,计量资料均接受正态性检验且服从正态分布,使用表示,组间比较使用独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;肺腺癌患者血清PCT、肿瘤标志物、VEGF水平间相关性采用双变量Pearson直线相关性检验;绘制受试者工作特征(ROC)曲线,并计算ROC曲线下面积(AUC),检验血清PCT水平预测肺腺癌患者发生转移、复发风险的价值;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访结果 全部患者均接受为期3年随访,随访期间死亡7例,失访4例,退出研究2例,最终69例患者完成研究,其中预后不良患者23例,发生率为33.33%(23/69)。

2.2 化疗前后血清PCT、肿瘤标志物、VEGF水平比较 化疗4个周期后,血清PCT、CEA、CA199、CA125、NSE、CY-FRA21-1、SCC-Ag、VEGF、EGFL8水平均较化疗前降低(P<0.05)。见表1。

表1 69例患者化疗前后血清PCT、VEGF、EGFL8及肿瘤标志物水平比较

2.3 预后不良组与预后良好组基线资料比较 化疗前预后不良组血清PCT、CEA、CA199、CA125、NSE、CY-FRA21-1、SCC-Ag、VEGF、EGFL8水平均高于预后良好组(P<0.05),在其他资料方面两组数据比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 预后不良组与预后良好组基线资料比较

2.4 肺腺癌患者血清PCT、肿瘤标志物、VEGF、EGFL8之间的关系 使用Pearson直线相关性分析,肺腺癌患者化疗前血清PCT、肿瘤标志物、VEGF、EGFL8之间均呈正相关(r>0,P<0.05)。见表3。

表3 肺腺癌患者血清PCT、肿瘤标志物、VEGF、EGFL8水平间相关性分析 r值

2.5 血清PCT、VEGF及肿瘤标志物对肺腺癌患者化疗后预后的影响 将肺腺癌患者血清PCT、CEA、CA199、CA125、NSE、CY-FRA21-1、SCC-Ag、VEGF、EGFL8分别作为协变量,预后情况作为因变量(1=预后不良,0=预后良好),血清PCT、CEA、CA199、CA125、NSE、CY-FRA21-1、SCC-Ag、VEGF、EGFL8过表达均能够增加肺腺癌患者化疗后预后不良风险(P<0.05)。见表4。

表4 血清PCT、VEGF及肿瘤标志物对肺腺癌患者化疗后预后的影响

2.6 肺腺癌患者化疗后预后不良影响因素的多因素分析 将肺腺癌患者基线资料及实验室相关指标全部纳入并分别作为协变量,以预后情况作为因变量,对其他基线资料进行校正后建立多元回归模型显示,血清PCT、CEA、CA199、CA125、NSE、CY-FRA21-1、SCC-Ag、VEGF、EGFL8过表达均能够增加肺腺癌患者化疗后预后不良风险(OR>1,P<0.05)。见表5。

表5 肺腺癌患者化疗后预后不良影响因素的多因素分析

2.7 血清PCT预测肺腺癌患者化疗后预后的ROC曲线 以肺腺癌患者血清PCT水平纳入检验变量,以化疗后预后情况作为状态变量,绘制ROC曲线,化疗前血清PCT水平预测肺腺癌患者化疗后预后不良风险的AUC为0.850(AUC的95%CI=0.735～0.966)最佳阈值取1.961 ng/mL时,敏感度、特异度分别为0.870、0.978,约登指数为0.848。见图1。

图1 血清PCT预测肺腺癌患者化疗后预后的ROC曲线

3 讨论

肺腺癌早期缺乏特异性表现及体征,导致诊断难度增加,容易发生误诊、漏诊事件,这也导致多数患者确诊时病情已发展至中晚期,丧失手术治疗机会[7]。目前针对无法接受手术治疗的肺腺癌患者,放化疗仍是其可选的治疗手段,但其治疗预后必然受到影响,如何改善肺腺癌化疗后患者的预后应是当前研究的重点。

肿瘤标志物与肺腺癌的关系已经被证实,目前常见的肿瘤标志物包括CEA、CA199、CA125等,其中CEA与肿瘤组织、细胞间的黏附反应有关,被证实能够增加肿瘤转移风险[8]。CA199是一种低聚的糖类蛋白,已被诸多研究证实为多种肿瘤敏感度最高的标志物[9-10]。CA125的表达在肿瘤病情进行中具有重要意义,临床常将其用于评估肿瘤病情及疗效[11]。除肿瘤标志物外,肿瘤患者的预后还与血管新生有关。VEGF能够促进肿瘤新生血管生成,提高瘤体的血流灌注,这为肿瘤生长及转移创造有利条件[12]。杨颖等[13]研究发现,VEGF与血管内皮细胞相结合后能够提高血管通透性,导致肿瘤细胞渗出或脱落,从而增加肿瘤转移风险,不利于患者预后。故检测肿瘤患者的肿瘤标志物、VEGF均能够反映肿瘤预后,以指导治疗方案调整。本研究数据指出,两组化疗后血清CEA、CA199、CA125、VEGF水平均较化疗前降低,且预后不良组化疗前血清CEA、CA199、CA125、VEGF水平均高于预后良好组,表明肿瘤标志物、VEGF与肺腺癌患者的化疗效果及预后有关。故分析影响肿瘤标志物、VEGF表达的相关因素对肺腺癌患者的预后评估具有重要意义。

PCT目前已被诸多研究证实与多种感染性疾病的发生、发展密切相关[14-15]。有研究指出,对肺癌手术患者术后动态监测PCT能够显著评估其治疗效果[16]。肺腺癌作为肺癌一种,推测PCT表达可能与肺腺癌患者的化疗效果、预后情况有关。本研究结果显示,化疗后血清PCT低于化疗前,且预后不良组化疗前血清PCT高于预后良好组,证实上述推测。究其原因,作为一种免疫调节蛋白,PCT的诱导受多种因素的调节,且其活化过程与活化时间及功能均密切相关,故能够显著反映多种疾病的病情发展程度[17]。同时,大量相关文献指出,PCT的表达与组织受损程度、炎症反应的发生、内环境的紊乱等有关,而肿瘤细胞的产生过程可导致多种促炎因子的生成,进而影响疾病的进展及预后,故PCT的表达情况与肿瘤细胞的预后情况密切相关[18-19]。此外,肿瘤患者在化疗过程中均易伴免疫功能紊乱情况及粒细胞缺乏现象,进而使患者体内PCT水平显著升高,不利于预后[20-21]。为了更进一步明确血清PCT表达与肺腺癌患者化疗后肿瘤标志物、VEGF的关系,本研究对上述各指标之间的关系进一步作相关性分析发现,肺腺癌患者血清PCT、肿瘤标志物、VEGF水平间呈正相关;且经单因素及多元回归模型分析,血清PCT、CEA、CA199、CA125、NSE、CY-FRA21-1、SCC-Ag、VEGF、EGFL8过表达据能够增加肺腺癌患者化疗后预后不良风险;绘制ROC曲线结果也显示,血清PCT能够作为肺腺癌患者化疗后预后的预测因子(AUC为0.850)。上述结果证实,化疗前血清PCT过表达与肺腺癌患者化疗后肿瘤标志物、VEGF的表达有关,可作为肺腺癌患者化疗后预后不良风险预测指标。

本研究通过分析PCT与肺腺癌患者肿瘤标志物、血管新生的关系,证实PCT通过影响肿瘤标志物、血管新生,间接影响肺腺癌患者预后,为改善肺腺癌预后探讨新的治疗靶点,此为本研究的先进性。但肺腺癌治疗方法多样,本研究仅纳入化疗的患者,靶向治疗、免疫治疗、放疗等其他治疗方法尚未纳入研究,PCT对这些治疗患者的影响如何未能得到具体证实,此为本研究不足之处。今后将继续开展前瞻性研究,纳入包括靶向治疗、免疫治疗等在内的肺腺癌患者,分析PCT在这些患者治疗中的临床意义,以弥补本研究之不足。

综上所述,血清PCT可能与肺腺癌患者化疗后肿瘤标志物、血管新生有关,临床可通过早期监测肺腺癌患者的血清PCT水平,并积极采取相关措施,控制血清PCT水平,改善患者预后。

利益相关声明:作者均声明无利益冲突。

作者贡献说明:数据整理、统计分析、论文撰写为张晓进;研究设计和方案指导、论文修改和审阅,研究方案协助执行和实施为王亮。