临床药师参与1例阴沟肠杆菌致妊娠期羊膜腔感染的药学监护

朱振玲 王先利 马俨琦

摘 要 目的：探讨临床药师对阴沟肠杆菌致妊娠期羊膜腔感染患者的药学监护作用。方法：临床药师参与1例阴沟肠杆菌致妊娠期羊膜腔感染治疗，根据目前阴沟肠杆菌的耐药情况和患者病情变化，对治疗药物选择、剂量等方面提出药学建议，并对患者进行全程药学监护。结果：配合临床，实施药学监护，患者症状得到好转，各项指标基本恢复至正常范围。结论：临床药师通过实施药学监护和用药干预，协助医师共同制定治疗方案，保障了孕产妇的用药安全。

关键词 妊娠期 阴沟肠杆菌 羊膜腔感染 药学监护

中图分类号：R714.251； R969.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2023）11-0067-04

引用本文 朱振玲， 王先利， 马俨琦. 临床药师参与1例阴沟肠杆菌致妊娠期羊膜腔感染的药学监护[J]. 上海医药， 2023， 44（11）： 67-70.

基金项目：上海市医院协会医院管理研究基金资助项目（X2022119）

Clinical pharmacist participates in the pharmacological monitoring of a case of intraamniotic infection caused by Enterobacter cloacae during pregnancy

ZHU Zhenling1， WANG Xianli2， MA Yanqi3

（1. Department of Pharmacy， Taixing Peoples Hospital， Taixing 225400， China； 2. Department of Pharmacy， Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University， Shanghai 200090， China； 3. Department of Pharmacy， the Sixth Hospital affiliated to Xinjiang Medical University， Wulumuqi 830000， China）

ABSTRACT Objective： To explore the role of clinical pharmacists in the pharmaceutical care of a patient with intraamniotic infection caused by Enterobacter cloacae during pregnancy. Methods： Clinical pharmacists participated in the treatment of the patient and considered the current resistance of Enterobacter cloacae and the changes of her disease condition and gave pharmaceutical suggestions on the selection of medicines， dosage， course of treatment and provided pharmaceutical care for the patient throughout the whole process. Results： The symptoms of the patient were improved and all the indexes were basically returned to the normal rang by cooperation with clinician and implementation of pharmaceutical care. Conclusion： Clinical pharmacist can ensure the medication safety of pregnant women by assisting clinician in formulating treatment plans and performing pharmaceutical care and medication intervention.

KEY WORDS pregnancy； Enterobacter cloacae； intraamniotic infection； pharmaceutical care

羊膜腔感染（intraamniotic infection， IAI），又称绒毛膜羊膜炎，是由羊水、胎盘、胎儿、胎膜或脱膜等部位中任意一个或多个部位共同发生的严重感染[1]。IAI的高危因素包括临产时间、胎膜破裂时间、多次阴道检查、宫颈功能不全、生殖道病原体、细菌性阴道病等[2]。IAI通常涉及需氧菌和厌氧菌，并常起源于阴道菌群[3]，其中B族链球菌、大肠埃希菌、支原体和衣原体是IAI常见病原体，其他包括性传播病原体[4-5]。而阴沟肠杆菌并不是羊膜腔感染的常见检出菌，一旦感染[6]，严重威胁母胎健康，因此，选择适宜的抗菌药物进行抗感染治疗尤为重要。本病例对1例妊娠期阴沟肠杆菌羊膜腔感染的药物治疗方案进行分析，探讨药物选择、用药方案的制定等问题，并关注孕妇的用药安全性，以期为妊娠期这一特殊人群的个体化药学监护提供参考。

1 病史摘要

患者，女，39岁，身高162 cm，体质量62.0 kg，体质量指数（body mass index， BMI）23.26 kg/m2。平素月经规则，7/28 d，末次月经2021年10月29日。以“G4P0，孕27周+3 d，無明显诱因出现下腹不规则疼痛，阴道流液12 h”于2022年5月15日就诊。患者曾于2022年4月16日急诊诊断胎膜早破住院，入院后血常规示白细胞计数（white blood cell count， WBC）8.2×10⁹/L，中性粒细胞（neutrophil， NEUT）百分比（NEUT%）91%，血红蛋白（hemoglobin， Hb）98.0 g/L；超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein， hs-CRP）29.5 mg/L；解脲支原体 DNA（﹢）。宫颈分泌物培养结果：阴道加德纳菌较多生长。阴道检查：宫口开4 cm。告知继续妊娠风险后，患者强烈要求保胎治疗，予头孢呋辛、甲硝唑静脉联合阿奇霉素口服抗感染治疗，硫酸镁注射液保护胎儿脑神经，地塞米松磷酸钠注射液促胎肺成熟，琥珀酸亚铁片纠正贫血。治疗后患者情况好转，体温（T）36.6 ℃，无腹痛和阴道流液。复查血常规示WBC 7.2×10⁹/L，NEUT% 73%；hs-CRP 7.5 mg/L；降钙素原（procalcitonin， PCT）<0.01 ng/mL，于5月2日出院。5月15日患者因“不规则下腹痛伴阴道流液1 d”急诊就诊。T 39.5 ℃，胎心178次/min；血常规示WBC 14.1×10⁹/L，NEUT% 87.8%，Hb 99.0 g/L；hs-CRP 59.1 mg/L。遂以“可疑羊膜腔感染”收入院。

患者无糖尿病等其他基础疾病，否认药物、食物过敏史。曾于2015年因“宫颈上皮内瘤变Ⅰ”行宫颈电热圈环切术。

入院查体：T 39.0 ℃，心率 121次/min，呼吸 20次/min，血压 121/68 mmHg，心肺（﹣）。产科检查：腹部形状圆隆，宫高26 cm，腹围88 cm，胎心180次/min。阴道检查见阴道流液，浑浊，宫口2 cm，宫颈质硬，颈管无明显消退。

诊断：①妊娠期羊膜腔感染；②胎膜早破；③妊娠合并宫颈功能不全；④G4P0，孕27周+3 d。

2 治疗过程

入院后，评估患者病史、辅助检查及临床表现等，考虑羊膜腔感染可能性大。经讨论后，予美罗培南（1 g，q8h，ivgtt）经验性抗感染治疗。因羊膜腔感染及宫颈分娩条件未成熟，入院当晚急行“剖宫产术”，分娩一男婴，2 440 g。术后羊水及宫腔内液培养示革兰阴性杆菌，继续予美罗培南抗感染治疗。

术后第3天：患者体温有所下降Tmax 38.0 ℃，腹部切口红肿伴渗出；血常规示WBC 17.1×10⁹/L，NEUT% 88.6%；hs-CRP 186.0 mg/L；PCT 14.5 ng/mL；术后病理示绒毛间隙出血及羊膜下血肿形成，脐带组织伴淤血胎膜炎Ⅱ期Ⅰ级；羊水及宫腔内液及宫颈分泌物培养见阴沟肠杆菌（药敏为全敏感）。继续予美罗培南抗感染治疗。

术后第10天：T 36.8 ℃，腹部切口渗出较前减少；血常规示WBC 8.6×10⁹/L，NEUT% 70.5%；hs-CRP 35.4 mg/L；PCT 0.32 ng/mL；切口分泌物培养为阴沟肠杆菌少量生长；宫颈分泌物培养示阴沟肠杆菌较多生长（美罗培南敏感）。故继续维持原治疗方案。

术后第15天：T 36.6 ℃；腹部切口渗出明显减少；血常规示WBC 8.1×10⁹/L，NEUT% 65%；宫颈分泌液培养见阴沟肠杆菌大量生长（药敏：美罗培南中介；头孢哌酮舒巴坦、头孢他啶、头孢曲松、氨曲南、阿米卡星、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星等敏感）。根据患者病情变化、药敏结果及耐药性流行病学证据，临床药师建议降阶梯治疗，停美罗培南，更换头孢哌酮舒巴坦钠3 g，q8h，ivgtt，并阴道局部过氧化氢冲洗，临床医师予采纳。

术后第21天：T 36.5 ℃；血常规示WBC 2.8×10⁹/L，NEUT% 28.5%；绝对中性粒细胞计数（absolute neutrophil count， ANC）0.8×10⁹/L；hs-CRP 7.4 mg/L；PCT 0.12 ng/mL；宫颈分泌物培养示少量阴沟肠杆菌生长。评估患者目前抗菌药物使用已达3周，感染指标已基本趋向正常，且无明显感染症状，考虑阴沟肠杆菌定植可能性大。同时，患者WBC及NEUT降低，考虑药物不良反应可能性大。遂停用头孢哌酮舒巴坦钠，并给予阴道用乳杆菌活菌胶囊改善阴道微生态。

术后第24天：T 36.5 ℃，血常规示WBC 5.1×10⁹/L，NEUT% 35%；ANC 2.0×10⁹/L。

术后第27天：T 36.7 ℃，腹部切口干燥无渗出，无特殊不适；血常规示WBC 5.6×10⁹/L，NEUT% 48.2%；ANC 2.7×10⁹/L；hs-CRP 1.3 mg/L；宫颈分泌物培养（﹣）。评估病情稳定，准予出院。

3 分析讨论

3.1 羊膜腔感染药物治疗的选择

羊膜腔感染常见危险因素有临产时间长、胎膜破裂时间长、多次阴道检查、宫颈功能不全、生殖道病原体、细菌性阴道病等。对于IAI初始治疗方案的选择，美国妇产科医师学会2017年发布的《羊膜腔感染分娩时管理》决案中提出：首选静脉滴注氨苄青霉素（2 g/6 h）或庆大霉素[负荷量2 mg/kg，ivgtt，后1.5 mg/（kg·8 h）或5 mg/（kg·24 h） ][5]。《热病：桑福德抗微生物治疗指南》提出：羊膜腔感染首选哌拉西林他唑巴坦钠、美罗培南、亚胺培南、厄他培南；备选头孢曲松联合甲硝唑、氨苄西林联合庆大霉素（效果不佳）[7]。该患者入院时胎膜早破伴高热（T 39.5 ℃）、腹痛；胎心178次/min；血常规示WBC 14.1×10⁹/L，NEUT% 87.8%。前次住院时因胎膜早破、解脲支原体阳性予头孢呋辛联合甲硝唑、阿奇霉素抗感染治疗，故羊膜腔感染可能性大，考虑到患者入院时感染症状严重，治疗上给予抗菌谱广、抗菌活性强，对需氧菌、厌氧菌均具有较强抗菌作用的碳青霉烯类抗菌药物重拳猛击以求达到迅速控制病情的目的。选用药物时参考妊娠安全性分级，兼顾胎儿用药安全，在碳青霉烯类抗菌中，美罗培南为B级，考虑患者孕27周+3 d，故初始治疗药物选择美罗培南。后续根据培养结果可选择抗菌药物较多，考虑病情严重且美罗培南治疗有效，继续维持美罗培南抗感染治疗。术后第15天，患者临床症状好转，腹部切口分泌液明显减少，提示抗感染治疗有效，美罗培南使用≥2周，且宫颈分泌物培养显示美罗培南为中介。多项研究表明美罗培南在碳青霉烯中耐药率较高，在治疗期间具有更高的诱导耐药性倾向[8-10]。国内对于美罗培南诱导耐药发生时间的回顾性分析显示，美罗培南使用≥2周，是诱导美罗培南产生耐药的危险因素之一[11]。因此根据药敏结果及耐药性流行病学证据[12-14]，结合患者美罗培南使用時间及药敏结果，考虑调整治疗方案为头孢哌酮钠舒巴坦钠（3 g，q8h，ivgtt）。

3.2 抗感染治疗中WBC下降的原因

6月5日，术后第21天，患者体温正常，血常规示WBC 2.8×10⁹/L，ANC 0.8×10⁹/L。患者在临床症状好转的情况下，白细胞减少，中性粒细胞降低，排除感染因素，首选考虑药物因素。患者主要用药为头孢哌酮钠舒巴坦钠及琥珀酸亚铁片，从使用时间上分析，2022年4月17患者已开始服用琥珀酸亚铁片，2022年5月30日，患者复查血常规示WBC 8.1×10⁹/L，NEUT% 65%，并予头孢哌酮钠舒巴坦钠，2022年6月5日，患者出现白细胞与中性粒细胞降低，依据国家药品不良反应监测中心药物不良反应因果关系评价原则：①患者应用头孢哌酮钠舒巴坦钠与白细胞和中性粒细胞降低发生时间顺序合理；②已知头孢哌酮钠舒巴坦钠可能会导致可逆性中性粒细胞及白细胞减少；③琥珀酸亚铁片说明书及文献未见有导致中性粒细胞减少的不良反应报道；④患者停药3 d后复查血常规示白细胞及ANC指标均回升。分析头孢哌酮钠舒巴坦钠与不良反应的关联性为“很可能”。因此，虽有合并用药，但根据患者用药顺序、不良反应出现时间、药品说明书及文献报道，考虑头孢哌酮钠舒巴坦钠不良反应可能性大。患者停用头孢哌酮钠舒巴坦钠后3 d复查血常规提示WBC及ANC指标回升，进一步佐证是由头孢哌酮钠舒巴坦钠引起。

本例阴沟肠杆菌至妊娠期羊膜腔感染的案例，临床上并不多见，药物的选择对疾病的治疗起着至关重要的作用，治疗中选择降阶梯治疗策略对于急危重症患者严重细菌感染有更多获益，本例患者降阶梯治疗方案最终取得了较好的治疗效果。同时在不良反应发生后，临床药师积极参与寻找原因并给予正确的处理意见，也充分体现了临床药师在临床治疗中的价值。临床药师参与本例妊娠期羊膜腔感染的治疗全过程，以患者为中心进行全程药学监护，最终取得满意的临床效果，可为类似病例的治疗提供参考依据。

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