ALT正常的慢性HBV感染者诊治

冯牡丹 梅小平 黄丽帆 许 剑△

1.川北医学院附属医院感染科 (四川 南充, 637000) 2.重庆市渝北区人民医院感染科

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是目前世界公认的一个重大公共卫生问题,全球约有2.57亿慢性HBV感染者,每年因HBV感染相关性疾病而死亡的人数约为88.7万例[1]。我国慢性HBV感染者约为8600万例,是世界上HBV感染负担最重的国家[2]。

1 HBV感染的自然史

传统意义上,慢性HBV感染自然史主要分为4个阶段：免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带状态及再活动期[3]。“免疫耐受期”通常指：HBV DNA水平较高、HBeAg阳性、ALT正常,患者无明显临床症状,肝组织很少或基本不发生炎症及肝纤维化[4]。既往认为处于免疫耐受期的HBV感染者ALT正常,肝组织病理学上无明显炎症坏死及纤维化,发生肝癌的可能性比较小,不建议对该类患者抗病毒治疗[5,6]。但是近年来研究表明,“免疫耐受期”的HBV感染者存在乙型肝炎特异性T细胞免疫应答和肝脏炎症反应[7],约有20%的患者在免疫耐受期存在肝脏炎症和(或)进展期纤维化[8],甚至发生肝硬化及肝细胞癌的潜在风险[9]。因此,免疫耐受期与免疫清除期之间尚无明确的界限。在慢性HBV感染的患者中不存在绝对的免疫耐受状态,在传统HBV感染自然史的四个时期之外,可能还存在特殊的“不确定期”[10]。在临床工作中应采取多种途径及方法积极寻找HBV感染者疾病进展的蛛丝马迹,尽可能地获取患者肝脏组织学的病理证据,准确识别及评估患者的疾病状态,并予以早期干预,以降低或阻止疾病发展至终末期肝病的风险。

2 肝脏的超微结构与病理

肝脏由50万～100万个呈多角棱柱形的肝小叶构成[11]。肝小叶中央是沿其长轴走形的中央静脉[12],其周围的肝细胞大致呈单层放射状排列形成肝板[13]。肝板之间是腔大而不规则的肝血窦,肝窦壁由肝窦内皮细胞构成[14],肝血窦内存在的细胞为肝巨噬细胞及自然杀伤细胞[15]。肝板与肝血窦内皮之间的狭窄间隙为窦周隙,是肝细胞与血液之间进行物质交换的场所[16]。胆小管是相邻两个肝细胞之间局部胞膜凹陷形成的微细管道,在肝板内连接成网[17]。

HBV感染后,若宿主未能及时将病毒完全清除,导致HBV特异性T细胞和B细胞功能改变,引发肝细胞变性、坏死[18,19]。肝细胞变性坏死后储存在其中的ALT释放到血液中,肝脏生化检查时常常表现为ALT升高。但是,部分患者肝脏内的炎症主要发生在汇管区,而肝实质坏死细胞较少,此时,肝脏生化检查时常常表现为ALT升高不明显或不升高。但由于HBV病因长期持续存在,可促进局部炎症免疫反应,趋化免疫细胞聚集和炎症导致细胞外基质(ECM)沉积,促使汇管区纤维化、纤维间隔形成[20]。因此,ALT正常的HBV感染者中,不乏有肝脏炎症坏死及纤维化存在(表1)。因此,对于ALT正常的HBV感染者,不能以ALT水平是否升高判断肝组织是否存在炎症及纤维化,更不能仅仅依靠ALT的水平判断是否需要抗病毒治疗。

表1 ALT正常的HBV感染者肝组织病理改变

3 ALT正常的HBV感染者病情评估

肝脏是个“哑巴器官”,大部分慢性HBV感染者无特殊症状,因此,对其诊断及病情评估主要依靠实验室相关指标或联合多种实验室指标对其行病情评估。

3.1 ALT在HBV感染者病情评估中的价值 ALT是肝脏生化功能评估时常用的血清指标,其主要分布于肝脏,其次是骨骼肌、肾脏、心肌等组织中;正常人血清中含量很低,当肝细胞受损时,肝细胞膜通透性增加,胞质内的ALT释放入血浆,致使血清ALT的酶活性升高[26]。因此,ALT是临床实践中诊断和管理肝脏疾病的一个比较敏感的生化指标。但ALT的升高程度与患者的病情变化并不成正比。正如前文所述,部分HBV感染后,患者发生汇管区的炎症及纤维化,其ALT水平并不一定升高。当前,我国采用的血清ALT的正常值上限(ULN)为男性 50 U/L、女性 40 U/L[27]。考虑到仪器设备、试剂盒等因素存在,ALT在不同种族、不同地域、实验室之间的ULN可能存在差异(表2)。因此,其参考值的上限值及其倍数关系也不一样,依据ALT的上限值或其升高的倍数判断HBV感染者炎症程度显然不够准确。

表2 目前部分国家和地区ALT上限值列表

3.2 组合式血清学病情评估 由于单一指标难以反映疾病的进展情况,目前临床常使用多种组合式病情评估方式,包括APRI评分、FIB-4 、GPR指数、ATPI模型、King指数、GP模型、S指数、RPR模型等(表3)。但是,上述评分系统受影响因素较多,目前主要有以下缺陷：①仅仅关注了生化学中的一点或几点,无法考虑肝脏生化的全部功能指标;②评分系统大多数关注的是对于肝硬化的鉴别,而对于慢性HBV感染者疾病进展的关键环节肝纤维化却较少关注;③这些无创肝纤维化指标与肝脏组织病理学的真实改变的一致性仍有一定的偏差;④血清学过多的关注的是肝实质细胞的改变,而对汇管区炎症及纤维化评估较少。因此,这些无创的肝脏病情评估手段和策略仍无法代替肝组织病理检查。

表3 肝脏病情组合式血清学评估指标

3.3 影像学评估策略 目前用来评估肝脏病情变化的影像手段主要包括：超声、CT、磁共振、剪切波弹性成像及放射组学研究。影像学检查主要从形态学评估肝脏的病情变化,受外界及患者病理变化干扰较大,对于早期肝纤维化缺乏敏感性及特异性。

剪切波瞬时弹性成像是目前应用较为广泛的无创肝纤维化检测手段,对于显著肝纤维化的诊断价值较高,目前临床应用较多的主要是FobroScan和FibroTouch[40,41]。临床实践证明,FibroTouch与FibroScan两种瞬时弹性测定仪检测肝脏纤维化程度一致性较好[42]。对于HBV DNA >20 000 IU/ml但ALT小于或等于正常上限2倍的慢性乙型肝炎患者,FibroScan评估肝纤维化严重程度的综合价值优于ARFI和APRI,尤其是评估S4时,可作为判断接受抗病毒治疗的依据[43]。但却无法较好的区分F0～F1期的患者[44],且肝硬度值易受到患者ALT水平、呼吸状态、肥胖、肝硬化病变程度等一些主客观因素的影响[45]。

4 ALT正常的HBV感染者的抗病毒治疗

目前对于慢性HBV感染者是否启动抗病毒治疗主要综合考虑HBV DNA水平、ALT水平、影像学、肝组织病理学炎症及纤维化情况,同时结合患者年龄、伴随疾病及是否有肝癌家族史等因素进行综合判断[46]。但对于ALT正常的HBV感染者何时启动抗病毒治疗,仍缺乏统一的认识。目前多推荐对于ALT正常CHB患者,存在以下4种情况之一可以抗病毒治疗：①HBV DNA>2 000 IU/ml;②年龄>30岁;③有肝癌或肝硬化家族史;④至少中度及以上坏死性炎症或纤维化存在[47,48]。临床实践证明,早期有效的抗病毒治疗,可以降低CHB患者终末期肝病及相关死亡事件的发生风险,还可以减少HBV感染人群及HBV病毒传播的风险[49,50]。近年来,我国药品降价幅度较大,大大降低了我国HBV感染者抗病毒治疗的经济负担,抗病毒治疗的可及性与依从性大大增强。因此,早期抗病毒治疗具有较高的成本-效益比。

5 总结

对于ALT正常的HBV感染者抗病毒治疗是一个较为复杂的问题,在缺少肝组织病理学基础情况下,应综合考虑,判断患者是否存在肝纤维化进展。对于有HBV感染基础病史的患者,血小板下降可能是肝纤维化或肝硬化进展的重要线索[51],同时可能伴有门静脉宽度增加和脾脏厚度增加等门静脉高压产生的一些信号。因此,笔者建议,ALT正常的HBV感染者临床诊治中应引入肝脏纤维化进展的临床特征,如血小板下降、脾脏厚度增加以及门静脉宽度增加等。综合以上,具体诊治流程示意图建议如图1所示。

图1 ALT正常的HBV感染者诊治流程示意图