基于肝络病理论探讨中药干预低γ-GT型婴儿肝内胆汁淤积性肝病疗效特点及预后不良因素*

张晓辉 何 强 张艳菊 马津京 林筱萱 尤圣杰△

1.北京中医药大学东直门医院 (北京, 100700) 2.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院中医科 3.国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院药学部

婴儿肝内胆汁淤积性肝病是婴儿常见的肝脏疾病,目前已成为中国儿童肝病的首位住院原因[1]。患儿若胆汁淤积持续不缓解,可加速肝细胞损害,随病程进展而发展为肝纤维化和肝硬化[2],危及患儿健康及生命。低γ-GT(<100 μ/L)型肝内胆汁淤积性肝病部分与遗传性病因有关,预后不良。有资料显示低γ-GT型婴儿肝内胆汁淤积性肝病约有1/3不能明确病因[3], 47.4%(27/57)患儿西药治疗效果欠佳,预后不良[4]。肝络病理论是络病学说的重要内容,在我们的临床实践中发现,部分低γ-GT型婴儿胆汁淤积性肝病患儿,基于中医肝络病理论,予以中药干预治疗,可以缓解胆汁淤积状态,改善肝功能,取得了较好效果[5]。本研究旨在通过基于肝络病理论中药干预低γ-GT型婴儿胆汁淤积性肝病疗效对比,明确中药干预疗效特点,并筛选预后不良风险因素,为判断低γ-GT型婴儿胆汁淤积性肝病的中医治疗预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 72例患者为2019年6月2022年7月在北京儿童医院中医科住院部及门诊就诊的低γ-GT型胆汁淤积性肝病患儿。其中男40例,女32例,平均年龄42.5 d。患儿家属均签署知情同意书。本研究已通过首都医科大学附属北京儿童医院伦理审查委员会审查(审批号：IEC-C-008-A08-V.05.1)。

1.2 诊断标准、纳入标准及排除标准 诊断标准：西医诊断符合2004年美国儿科学会胆汁淤积性肝病诊断标准[6]。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则》的诊断标准、《2018年中医儿科临床诊疗指南·胎黄(修订)》及全国中医药行业高等教育“十三五”创新教材《络病学》[9],分为：①湿热滞络证：皮肤及巩膜色黄,色鲜明,纳奶欠佳或纳差,吐奶,小便黄,大便黄色粘稠,舌质红,苔黄腻,指纹紫滞;②肝络郁滞证：皮肤及巩膜色黄,晦暗,腹胀,烦躁,易哭闹,不易哄,大便浅色,舌质红,苔白,指纹滞;③肝络瘀阻证：皮肤及巩膜色黄,暗黄晦暗,腹壁青筋,胁下痞块,大便浅色,舌质暗红,舌底脉络瘀青、指纹滞;④络虚不荣证：皮肤及巩膜色黄,少泽,纳奶欠佳,进食少,大便稀溏,色淡,小便黄,舌淡,苔薄,指纹淡滞。纳入标准：①符合以上中西医诊断标准;②血清γ-GT<100 U/L;③患儿家属知情并签署同意书。排除标准：①合并其他脏器、系统病变;②并发重要脏器功能衰竭;③对相关药物过敏者。

1.3 治疗方法 患儿均给予熊去氧胆酸(UDCA) 10～15 mg/(kg·d),分两次口服;葡醛内酯片25 mg/次,3次/d;中药基本方：茵陈12 g,金钱草、茯苓、丹参、泽兰、生麦芽各10 g,通草、黄柏、桃仁、红花各3 g,白术4 g,赤芍9 g,鳖甲6 g,随证加减,水煎服,1日1剂,20～30 ml/次,2次/d。同时补充维生素A、K、D等脂溶性维生素,凝血功能异常者予血浆或纤维蛋白原支持治疗,合并巨细胞病毒感染者予更昔洛韦治疗。疗程均为4周。

1.4 观察项目 ①基本信息：通过北京儿童医院信息系统数据库及病历资料,收集患儿的人口学特征,包括发病年龄、性别、出生情况(是否早产)等。②治疗前后血清学资料：包括白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、肝功能(AST、ALT、TBil、DBil、γ-GT、ALP、TBA、Alb)、凝血功能(PT)等。③治疗前肝脾大小情况。④中医证型分布情况。

1.5 疗效判定与分组标准 根据治疗4周后疗效,将患者分为治疗有效组和治疗不佳组。疗效判定标准参考《中医病症诊断疗效标准·中医儿科病证诊断疗效标准》制定。治疗有效组：①痊愈：皮肤、巩膜黄染完全消退,肝脾大回缩,肝功能恢复正常,症状积分减少≥90%;②显效：皮肤、巩膜黄染明显消退,肝脾大明显回缩,肝功能明显恢复,60%≤症状积分减少<90%;③有效：皮肤、巩膜黄染有所消退,肝脾大有所回缩,肝功能有所恢复,30%≤症状积分减少<60%。治疗不佳组为治疗无效：不符合以上标准者,症状积分减少<30%。症状按轻重计分。无：0分;轻度：2分：中度：4分;重度：6分。病证积分减少率=(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验或方差分析;非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示,组间比较采用秩和检验(Mann-Whitney U检验)。计数资料采用频数(百分数)表示,组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率检验。并先后采用单因素和多因素的Logistic回归分析,计算各指标及证型对治疗效果的影响。对回归分析所得的预测因子与疗效行ROC曲线分析,以评价其预测胆汁淤积患儿的疗效的准确度、特异性及敏感性。

2 结果

2.1 两组患儿临床特点

2.1.1 实验室检查指标 见表1。

表1 治疗前血清学及超声指标在两组患儿中的比较

2.1.2 两组患儿中医证候分布 见表2。

表2 两组患儿中医证候构成情况 [例数(%)]

2.2 中医各证型治疗前实验室检查指标的比较 见表3。

表3 中医各证型治疗前实验室检查指标比较

2.3 治疗不佳相关因素分析

2.3.1 单因素Logistic回归分析 单因素Logistic回归分析显示治疗前TBil、DBil及γ-GT水平与婴儿胆汁淤积性肝病治疗效果相关(TBil：P=0.008,DBil：P=0.002,γ-GT：P=0.000)。见表4。

表4 预后危险因素的单因素Logistic回归

2.3.2 多因素Logistic回归分析 将单因素Logistic分析有统计学意义的变量作为自变量行多因素Logistic回归分析,结果显示治疗前γ-GT水平是影响婴儿胆汁淤积性肝病治疗效果的独立危险因素(P=0.001)。见表5。

表5 预后危险因素的多因素Logistic回归

2.3.3 治疗前γ-GT评价疗效的ROC曲线分析 根据ROC曲线分析,治疗前γ-GT水平可以较好的预测胆汁淤积患儿的疗效(AUC=0.797),其最佳临界点为58 U/L,其敏感性为76%,特异性为85%,即本组婴儿治疗前γ-GT水平高于58 U/L时,患儿将获得较好的中药治疗效果,优于γ-GT低于58 U/L患儿。见图1。

图1 治疗前γ-GT评价预后的ROC曲线分析

2.3.4 中医各证型治疗有效与不佳组间治疗前γ-GT水平比较 进一步对各证型治疗有效组与不佳组间的治疗前γ-GT水平进行比较,结果显示各证型治疗有效组治疗前γ-GT水平均高于58 U/L,而治疗不佳组均低于58 U/L。见表6。

表6 中医不同证型治疗有效与不佳组间治疗前γ-GT水平比较

3 讨论

婴儿胆汁淤积性肝病临床以皮肤及巩膜黄染、皮肤瘙痒、粪便颜色变浅而小便颜色加深,同时合并有病理性肝脏体征如质地变硬或伴有肝脏肿大为特点。本病按发病部位可大致分为肝外胆汁淤积和肝内胆汁淤积,前者往往需要外科干预,而后者主要与遗传、代谢、早产、感染、药物等因素有关。γ-GT存在于人体各组织器官中,但血清中绝大多数γ-GT来源于肝脏,是胆汁淤积的重要指标[10]。多数胆汁淤积性肝病γ-GT水平增高,但部分胆汁淤积却以低γ-GT为特点。低γ-GT型婴儿肝内胆汁淤积性肝病病因众多,多数与遗传代谢病相关,且预后不良。目前尚没有批准用于治疗儿童胆汁淤积症的药物[11],很大程度上仍然是对症治疗,减轻瘙痒,以及补充脂溶性维生素。Kotb等[12]的研究发现,熊去氧胆酸(UDCA)不仅对患有胆汁淤积的新生儿无效,使用后会妨碍其治愈的机会,并且与严重的并发症和死亡率相关。Murray-Brow[13]对纳曲酮治疗胆汁淤积性瘙痒做了系统回顾研究,发现纳曲酮虽然可以改善胆汁淤积患者的瘙痒症状,但表现出了较为明显的副作用。同样的,考来烯胺在新生儿胆汁淤积瘙痒症中的应用及研究亦较为缺乏[14]。

中医干预治疗胆汁淤积导致的黄疸具有一定优势。早在《黄帝内经》中黄疸便作为独立的病名出现,《金匮要略》更是将黄疸的辨证论治作为一个专题进行讨论,并对后世医家产生了深远的影响。肝络病理论是中医络病理论的重要组成之一,从络病理论阐述治疗肝脏疾病者早已有之[15]。《素问·缪刺论》亦说：“邪客于足少阳之络,令人胁痛不得息”。叶天士提出“久病入络”,“久病血瘀”,吴以岭在《络病学》中明确提出“肝络病”的概念[9]。人体络脉遍布全身,通彻各处,内外表里无处不至,肝主疏泄、主藏血,疏通畅达人体气血是其主要生理功能。肝气郁滞主要表现为气机的升降出入失常,脏腑功能之间的协调紊乱,而气滞则血瘀,日久则入络。胆汁由肝的精气所化生,其排泄离不开肝脏的正常作用,肝络是肝脏行使功能的基础。目前,络病理论在肝纤维化、肝硬化等病因病机的认识及指导治疗方面有着重要的意义。我们在临床中应用肝络病理论治疗儿童胆汁淤积性肝病,也取得了一定的效果[5,15]。因此,我们尝试应用基于肝络病理论治疗低γ-GT型婴儿肝内胆汁淤积性肝病。

本研究纳入低γ-GT型婴儿胆汁淤积性肝病患儿72例,基于肝络病理论对其进行中药干预,根据治疗4周后疗效,将患儿分为治疗有效组和治疗不佳组。与治疗有效组相比,治疗不佳组中肝络瘀阻、肝络郁滞,及络虚不荣证占比较大。络病早期往往以功能性病变为主,以络气郁滞为主要病机,如以湿热滞络、肝络滞热证为主;疾病进展,气病及血,进而出现络脉瘀阻;血瘀不畅,瘀阻气血生化之源导致络脉失养,络虚不荣。进一步对不同证型组间的实验室指标进行比较,结果显示湿热滞络证与肝络瘀阻证之间多个肝功能指标均存在差异,提示在胆汁淤积疾病进展过程中,实验室指标的严重程度与肝络病的进展存在一致性,为判断中医证候预后提供了客观化的依据。

在肝脏疾病中,治疗前γ-GT及其变化能够亦能较好地预测的患者组织学改善的程度,对预后有一定的指导意义[16]。Logistic回归分析结果提示γ-GT为影响婴儿肝内胆汁淤积性肝病治疗效果的独立危险因素。进一步采用ROC曲线分析,发现当治疗前γ-GT水平高于58 U/L时,患儿将获得较好的治疗效果。进一步对各证型治疗有效与不佳组之间治疗前γ-GT水平进行比较,结果均与以上结论相符。Wang等[17]的研究显示较低的γ-GT水平可能是获得较差治疗效果的预测因素。Lu等[18]的研究表明当γ-GT水平≤75 U/L时,应尽早接受遗传/代谢测定。

应用肝络病理论可以改善部分低γ-GT型胆汁淤积患儿的症状,尤其当患儿辨证属湿热滞络证时,积极治疗可能预后较好。但如果患儿γ-GT水平<58 U/L,临床以肝络郁滞、肝络瘀阻、络虚不荣证者,提示预后更加不良,需进一步密切监测,应向家长告知病情,尽早行进一步检查及干预。

本研究由于病例资料受客观因素影响,纳入病例较少等可能会造成结果存在一定偏差。且本研究仅分析了低γ-GT型胆汁淤积性肝病患儿治疗的近期疗效,其远期随访仍在进行中,而对于指标的动态改变以及中药的干预时间、使用方法等仍有待进一步研究。