茵陈蒿汤加味联合恩替卡韦治疗肝胆湿热证HBeAg阳性慢性乙型肝炎7年疗效分析*

宋尘悦 陈建杰,2△ 凌琪华 商斌仪,2

1.上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海, 201203) 2.陈建杰全国名老中医药专家传承工作室

慢性乙型肝炎(CHB)是一种世界性感染疾病,全球约有20亿人曾感染乙型肝炎病毒(HBV),其中发展为CHB的约有2.57亿人[1],而CHB可导致肝硬化、肝癌的发生[2]。目前治疗CHB仍存在一些难点：长期使用抗病毒药物,可能出现耐药性[3];HBeAg血清学转换率相对较低[4];长期釆用抗病毒药物,仍有一定概率的患者会发生肝硬化、肝癌。本研究在已有的前期临床研究基础上[5,6],观察和分析茵陈蒿汤加味联合恩替卡韦治疗CHB患者达7年(84个月)的临床疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2008至2022年在上海中医药大学附属曙光医院就诊,治疗时间不少于7年的患者的临床资料(每2～4周复诊1次,1年中就诊时间不少于10个月),且诊断为HBeAg阳性CHB肝胆湿热证,共筛选出68例。根据不同治疗方式分为两组,治疗组34例,男25例,女9例;年龄21～62岁,平均(40.24±11.49)岁;治疗组患者釆用茵陈蒿汤联合恩替卡韦治疗。对照组34例,男27例,女7例;年龄20～54岁,平均(35.74±8.82)岁;单用恩替卡韦治疗。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 ①现代医学诊断标准：患者的诊断均符合中华医学会感染病学分会和肝病学分会共同修订的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年)》中的标准[7]。②中医辨证分型标准：均符合中华中医药学会内科肝胆病学分会、中国民族医药专业委员会制定的《慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识(2018年)》中的肝胆湿热证标准[8]。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：①均符合上述诊断标准;②年龄18～70岁;③在本院治疗时间不少于7年(84个月);④每年服中药时间不少于10个月。排除标准：①合并其他嗜肝病毒感染或其他原因导致的肝炎患者;②慢性重型肝炎、肝硬化和肝癌患者;③伴有心、肾、肺、内分泌、血液、代谢及胃肠道严重原发病者;④精神病患者;⑤孕妇或哺乳期妇女。

1.4 研究方法 收集68例患者的临床资料,按不同治疗方法分为两组,比较两组患者治疗各时段时HBsAg、HBeAg、HBV DNA变化情况,分析中西药联用的治疗效果。附上两组患者治疗用药：对照组患者口服恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司生产,国药准字：H20080798)0.5 mg/次,1次/d,疗程为84个月;治疗组患者在对照组基础上加用茵陈蒿汤加味方,药物组成：六月雪30 g,茵陈20 g,炒白术、茯苓、苍术、白花蛇舌草、半枝莲各15 g,炒山栀9 g,制大黄3 g。1剂/d,水煎取汁,分2次温服,疗程为84个月。可根据患者病情临症加减：若夜寐欠酣、难以入睡,可加用珍珠母、灵磁石、五味子、百合;若胃脘不适、胃纳欠馨,可加用炙鸡金、炒莱菔子;若胃泛酸,可加用煅瓦楞子、白螺蛳壳;若胁肋不适,可加用柴胡、八月札、制香附;若月经不调,可加用当归、旱莲草、益母草;若下焦湿热,可加用败酱草、橘核、红藤;若腰酸膝软,或伴耳鸣、头晕不适,可加狗脊、杜仲、炙鳖甲;若高脂血症或肥胖者,可加用菊花、荷叶、决明子;若需加强清热解毒功效,可加用马鞭草。

1.5 观察指标 ①主要指标：HBeAg阴转率、HBeAg血清学转换率;②次要指标：HBsAg滴度变化、HBV DNA阴转率;肝功能指标：总胆红素(TBil)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(A)、球蛋白(G);肝硬化人数百分比。

1.6 安全性指标 在监测前期、监测后期各行1次血常规、肾功能检测。疗效观察指标共计10个观察时间点：治疗前、治疗3个月、6个月、12个月、24个月、36个月、48个月、60个月、72个月、84个月。所有数据均从门诊病历本记录及检验数据库中调取。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后HBeAg阴转率和血清转换率变化 见表1、表2 。

表1 两组患者HBeAg阴转率比较 [n(%)]

表2 两组患者HBeAg血清学转换率比较 [n(%)]

2.2 两组患者治疗前后肝功能指标检测结果 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能变化比较

2.3 两组患者治疗前后HBsAg滴度变化 见表4。

表4 两组患者HBsAg滴度变化比较

因原始资料时间跨度长,部分患者基线时HBsAg滴度为>250,未有精确定量,故两组统计人数为有精确定量者

2.4 两组患者治疗前后HBV DNA转阴情况 见表5。

表5 两组患者HBV DNA阴转率比较 (%)

2.5 两组患者治疗后出现肝硬化情况 治疗组患者在治疗第12个月、24个月、36个月时各出现1例(2.9%)肝硬化者,从48个月至84个月,未出现肝硬化患者。对照组中则分别为2例(5.9%)、4例(11.76%)、3例(8.8%),而第48个月、60个月、72个月、84个月分別出现2例(5.9%)、2例(5.9%)、2例(5.9%)、4例(11.76%)。

治疗组患者出现肝硬化的人数均少于对照组,在第84个月时,两组比较,χ2=4.250,P=0.039,差异有统计学意义(P<0.05)。

2.6 安全性分析 在整个观察期间,在治疗前、治疗时的不同时间段进行血常规、肾功能检查,均未出现异常表现,也没发生任何不良反应和毒副作用。

3 讨论

目前对于CHB的关键性治疗仍然是抗病毒,持续抑制HBV复制,减轻肝炎程度,延缓肝硬化及肝癌的发生。恩替卡韦(ETV)是NAs类抗病毒药,目前为多种指南或共识所推荐的一线用药。具有高耐药基因屏障、强效抑制病毒复制、改善肝脏炎症和安全性较好的优势。但仍有不足之处：HBsAg、HBeAg血清转换率不理想,长期使用后,患者发生肝硬化、肝癌的风险仍然稳定存在。

中医认为CHB属于黄疸、胁痛、肝瘟等病范畴。陈建杰教授认为 湿邪贯穿于CHB整个病程中[9],湿邪日久化热,阻滞气机,熏蒸肝胆从而发病。肝胆湿热证也是目前CHB患者的主要证型之一[10]。陈教授提出当从湿热论治CHB[11],应疏肝利胆,清化湿热邪毒。

茵陈蒿汤加味以茵陈蒿汤为底方,加用清热解毒、健脾和中之药物共同组成。其中重用君药茵陈,以苦泄之力,促湿热排出,为黄疸之要药。臣药为炒山栀,可清热泻火,以利三焦,并助君药引湿热之邪从小便而出。佐药炒白术、苍术,味苦,能燥湿,健脾补气,更具培土助运的功效,二术联合,补运兼施,可除有形痰湿邪毒,亦消无形之邪;茯苓甘淡,健脾渗湿。《得配本草》言：“茯苓得白术,逐脾水”茯苓和白术并用可倍增培土治水之效果[12]。《证治准绳》记载苍术与茯苓等利水渗湿药合用,可增加利水除湿之功效;半枝莲、白花蛇舌草、六月雪清热解毒,三药并用提高清热解毒功效,并谨防肝内热毒蕴蒸;六月雪、白花蛇舌草均有利尿通淋作用,可加速除去湿热,引湿热之邪从小便而出。使药为制大黄,通利大便,泻热逐瘀,引瘀热从大便而出。诸药相和,可疏肝利胆,清热利湿退黄,同时药性寒温相抵,顾护脾胃,不损中州。

本研究结果显示,中西药联用可提高CHB患者HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率,对抗病毒有增效作用,可能还有抗纤维化作用。

综上所述,茵陈蒿汤加味联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB肝胆湿热型患者,疗效显著,不仅可以减少肝损伤,促进肝细胞再生和修复,还能减少或延缓慢性肝炎向肝硬化的发展。