HBV感染免疫耐受期患者不建议抗病毒治疗

李明慧， 谢 尧

首都医科大学附属北京地坛医院 肝病二科， 北京 100015

要回答免疫耐受期慢性HBV感染者是否需要治疗这一问题，首先需要回答什么是免疫耐受、慢性HBV感染免疫耐受期的特点与定义，以及慢性乙型肝炎(CHB)为什么要抗病毒治疗等一系列问题，以便更好地理解慢性HBV感染免疫耐受期需要或不需要抗病毒治疗的原因。

1 慢性HBV感染免疫耐受期的特点与定义

免疫耐受是指机体对抗原特异性应答的T淋巴细胞与B淋巴细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异性免疫效应细胞及特异性抗体，从而不能执行正常免疫应答的现象。免疫耐受可由自身抗原或非自身抗原诱导产生。针对乙型肝炎的免疫耐受是指由HBV抗原诱导产生的对HBV抗原不发生或弱免疫应答的状态[1]。HBV为非杀细胞性病毒，感染后肝脏炎症的发生是因病毒复制引起的免疫反应，并由此介导的肝细胞坏死及肝组织的炎症和损伤，因此，慢性HBV感染的免疫耐受期患者应当不存在或仅有极轻微的肝组织炎症。由于临床上不能做到每一例患者都进行肝组织病理学检查，而ALT水平是反映肝组织炎症的肝细胞坏死最敏感的指标，因此，各指南均以高HBV DNA含量、HBeAg阳性和ALT持续正常1年以上作为免疫耐受期诊断的标准。

2 CHB为什么要抗病毒治疗

CHB抗病毒治疗的目的是通过治疗减轻肝脏的炎症，以延缓肝脏疾病的进展和降低肝癌发生率，因此，除特殊情况外(免疫抑制剂使用和HBV母婴传播阻断等)，对没有肝脏炎症的真正免疫耐受期患者应当是不需要治疗的。之所以Kim等[2]研究显示“免疫耐受期长期不治疗患者的HCC发生风险显著高于免疫活动期的抗病毒治疗患者”，认为早期抗病毒治疗以期减少对肝细胞的进一步损害，应考虑选择处于免疫耐受期的CHB患者进行治疗，原因可能是该研究按“成年患者，肿瘤、器官移植史，无肝硬化、未治疗、HBeAg阳性、HBV DNA≥20 000 IU/ml和随访1年中ALT正常(女<19 U/L，男<30 U/L)”作为诊断标准纳入的免疫耐受期患者中存在有较多的肝炎甚至显著肝炎的患者。而其他研究[3-4]中免疫耐受患者随访10年的HCC累计发生率为1.2%～1.9%,FIB-4指数为1.45的免疫耐受患者随访5年的HCC发生率为0[5]。经组织学证实的免疫耐受患者随访5年，84%的患者仍处于免疫耐受期[6]。有研究[7]认为，对于肝癌的监测，当HCC年发病率为>0.2%时，才值得开始对其进行监测。

3 慢性HBV感染免疫耐受期患者是否需要抗病毒治疗

上述研究结果提示，免疫耐受期患者是否需要治疗的关键在于这些按“免疫耐受定义”诊断出的患者是否真正的免疫耐受期患者。但临床实践中，没有肝组织病理学诊断的情况下，仅凭“ALT水平持续正常”“高HBV DNA含量”和“HBeAg阳性”诊断免疫耐受患者往往是困难的，而结合肝纤维化评分和患者的年龄非常重要。在年龄与免疫耐受的关系中，由垂直传播而感染者，免疫耐受期进入免疫清除期常常发生在第一和第二个10岁年头(10～30岁)[8]，每年有10%～15%的免疫耐受打破发生率[9]。因此，对30岁以上的感染者诊断免疫耐受期要特别小心。另有研究[10-11]显示，在30岁以后，HCC的发生风险随年龄显著增加。免疫耐受期进入免疫清除期后，由于有肝细胞坏死和免疫相关的细胞因子如IFN和IFN对病毒复制的抑制和病毒蛋白的产生，与免疫耐受期相比较可表现为HBV DNA含量和HBsAg水平下降，反之则是免疫耐受期患者有更高的HBV DNA水平(>107～108IU/ml)[9]和HBsAg水平(～5 log10IU/ml)[12]，HBsAg>25 000 IU/ml 预测纤维化F1的阳性预测值90%[13]。综上所述，对免疫耐受期的判断，不仅要分析其ALT水平和HBV DNA含量，还应该结合患者年龄、HBsAg水平和肝纤维化评分进行综合分析。Chan等[14]对成年免疫耐受期患者行富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)或TDF+恩曲他滨治疗192周，无HBsAg消失发生，HBeAg血清学转换率仅2.4%，仅57.1%的患者达到HBV DNA<29 IU/ml，研究期间HCC发生率为0。而其他研究[5-6]中的经肝组织病理诊断为免疫耐受患者或FIB-4指数<1.45免疫耐受患者随访5年，亦无HCC发生, 其他研究中未治疗的免疫耐受患者的HCC年发病率也低于0.2%，那么对HCC监测就没有成本效益方面的意义。因此，在目前抗病毒药物条件下，对经严格条件诊断的免疫耐受期患者可以不进行治疗。而Zhu等[15]对儿童(1～16岁)免疫耐受期患者的治疗研究中，IFN治疗组有32.6%患者获得HBeAg血清学转换，21.7%的患者HBsAg消失，拉米夫定单药治疗组的HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率仅为4.3%和0，但此研究仅入组69例患者，需要扩大样本进一步验证结果。上述2项研究的治疗目的与CHB患者的治疗目的有所差异。CHB抗病毒治疗的目的是减轻肝脏阻止炎症，阻止或延缓肝脏疾病的进展，在此基础上能获得对病毒的免疫控制和临床治愈则更好。因此，从治疗肝炎的角度，免疫耐受期是不需要治疗的，且真正的免疫耐受患者免疫耐受期HCC发生率也很低，从降低HCC发生风险的角度，亦不值得对其进行长期治疗。但免疫耐受期患者一旦进入免疫清除期则需要及时治疗。因此，免疫耐受患者需要每3～6个月进行1次严密的随访观察。ALT升高并排除其他因素可预示肝炎的发生，但即便ALT水平不升高，如果HBV DNA水平下降至<107～108IU/ml时，仍要考虑患者进入清除期[3,16]，对>30岁且无法确诊的患者需要行肝组织病理学检查，以便及时对患者进行治疗。