补肾养血丸致药物性肝损伤1例

宁燕,陈玲,詹国平,何为,孙树茂

患者,男,57岁,因“食欲下降、乏力、恶心1周”于2019年10月26日入院。患者既往体健,有吸烟史,否认传染病史、慢性病史、重大外伤史、食物及药物过敏史。患者入院前2个月因“白发”服用补肾养血丸(广东三蓝药业股份有限公司生产)6 g口服,每天3次。自述入院前1周出现食欲下降、乏力、恶心等症状,未予重视;入院前3 d出现手腕处皮肤轻微瘙痒,未予处理;入院前1 d自行前往当地诊所就诊,发现尿液色黄,皮肤巩膜黄染,即停用补肾养血丸,遂入院就诊。

查体：T 36.7 ℃,P 76 次/min,R 18 次/min,BP 114/70 mmHg。入院时神志清,巩膜及皮肤黏膜重度黄染,肝掌可疑,前胸可见数个蜘蛛痣,双肺叩诊无异常,腹平软,无压痛,无反跳痛,肝脾无肿大,肝肾区无叩击痛。实验室检查：丙氨酸氨基转移酶(ALT)845 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)471.8 U/L,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)570.1 U/L,碱性磷酸酶(ALP)184.7 U/L,总胆红素(TBil)368.3 μmol/L,直接胆红素(DBil)204.6 μmol/L,三酰甘油(TG)4.32 mmol/L,尿胆原(URO)阴性。抗核抗体(ANA)测定提示细胞核与细胞浆核型均为阳性,乙肝e抗体(HBeAb)和乙肝核心抗体(HBcAb)阳性,肝炎分型提示戊肝抗体(HEV-IgG)阳性,肝纤维化5项指标均高于参考范围,血常规未见明显异常。腹部彩超：胆囊息肉样改变。临床诊断：药物性肝炎,高脂血症,胆囊息肉样病变。

患者停药入院后停用补肾养血丸,给予异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团股份有限公司生产)40 ml静脉滴注,每天1次;注射用还原型谷胱甘肽(山东绿叶制药有限公司生产)1.2 g静脉滴注,每天1次;多烯磷脂酰胆碱注射液(成都天台山制药有限公司生产)465 mg静脉滴注,每天1次;进行护肝降酶治疗。2019年11月17日患者复查肝功能指标：ALT 47 U/L,AST 29.4 U/L,GGT 513.5 U/L,ALP 123.5 U/L,TBil 45.4 μmol/L,DBil 26.3 μmol/L。11月22日患者皮肤巩膜黄染明显减轻,病情好转出院。告知患者应用多烯磷脂酰胆碱胶囊[赛诺菲(北京)制药有限公司生产]456 mg口服,每天3次;复方甘草酸苷胶囊(潍坊中狮制药有限公司生产)50 mg口服,每天3次,继续治疗,1周后复查肝功能。12月1日患者复查：ALT 18.0 U/L,GGT 247.8 U/L,TBil 31.3 μmol/L,DBil 16.4 μmol/L,其余检查均在参考范围内。

讨 论本例患者既往体健,服用补肾养血丸2个月后出现尿液色黄,皮肤巩膜黄染,ALT和TBil超过正常值上限10倍以上,达到重度肝损害。本例患者停药接受护肝降酶治疗,症状明显好转,生化指标显著下降,用药与发生不良反应时间关系合理。根据国家药品不良反应监测中心药物不良反应关联性评价原则,本例肝损伤可能由补肾养血丸所致。与此同时,采用Naranjo′s评估量表进行不良反应关联性评价分析：(1)该ADR先前是否有结论性报告?评分及理由：0分,补肾养血丸说明书不良反应项标示为“尚不明确”,查阅文献未见相关报道;(2)该ADR是否在使用可疑药物后发生?评分及理由：+2分,该ADR在使用补肾养血丸后发生;(3)该ADR是否在停药或应用拮抗剂后缓解?评分及理由：+1分,停用补肾养血丸后进行护肝降酶治疗,该ADR明显减轻;(4)该ADR是否再次使用可疑药物后重复出现?评分及理由：0分,患者停药后没有再次服用补肾养血丸;(5)是否存在其他原因能单独引起该ADR?评分及理由：-1分,患者有吸烟史,可视为引起该ADR的独立因素;(6)该ADR是否在应用安慰剂后重复出现?评分及理由：0分,患者未使用任何安慰剂;(7)药物在血液或其他体液中是否达到毒性浓度?评分及理由：0分,未进行相关测定;(8)该ADR是否随剂量增加而加重或随剂量减少而缓解?评分及理由：0分,未知;(9)患者是否曾暴露于同种或同类药物并出现过类似反应?评分及理由：0分,未知;(10)是否存在任何客观证据证实该不良反应?评分及理由：+1分,患者尿液色黄,皮肤巩膜黄染,ALT和TBil超过正常值上限10倍以上可视为该不良反应的客观证据。根据Naranjo′s评估量表分析,最终评分为3分,评价结果为可能(评价标准：总分≥9分,表明该药物与不良反应的因果关系为肯定,即具有客观证据及定量检测数据证实;总分5～8分为很可能有关,即具有客观证据或定量检测结果支持;总分值1～4分为可能有关,即属既不被充分证实,又不被完全否定的情况;总分≤0为可疑,即属偶然的或基本无关联的情况)。

结合国家药品不良反应监测年度报告(2018—2020),中药严重不良反应/事件报告的例次数排名前5位均包括补益剂[1-3]。补肾养血丸为补益类中成药,可补肝肾、益精血、乌须发,用于身体虚弱、血气不足、须发早白。该药品说明书不良反应项标示为“尚不明确”,故用药期间需密切观察,一旦发生异常反应立即停药。通过检索中国知网、重庆维普、万方、Pubmed、ScienceDirect等数据库,截至2021年9月7日,国内外未见有补肾养血丸致肝损伤的报道。通过查阅文献发现,补肾养血丸所含“当归、黑豆、牛膝、茯苓、菟丝子、枸杞子”成分对肝损伤均有保护作用,其中,当归多糖通过增加谷胱甘肽水平和抑制肝细胞凋亡可显著减轻对乙酰氨基酚引起的肝损伤;黑豆阿拉伯半乳聚糖可显著降低血清ALP、ALT及AST水平,进而保护四氯化碳诱导的急性肝损伤;牛膝多糖和茯苓提取物通过增强肝脏抗氧化能力及减轻炎性反应对四氯化碳诱导的大小鼠肝损伤显示出不同程度的保护作用;菟丝子乙醇提取物通过增加抗氧化酶的活性降低丙二醛水平进而改善肝损伤;枸杞多糖通过减少细胞凋亡和调节与氧化应激相关的指标水平,对乙醇诱导的肝细胞损伤具有保护作用[4-9]。因此,补肾养血丸中何首乌和补骨脂成分可能是导致肝损伤的主要物质基础。

目前,何首乌致肝损伤的原因主要有：(1)固有毒性。顺式二苯乙烯苷类为何首乌的特有成分,通过抑制肝损伤大鼠过氧化物酶体增殖物激活受体-γ诱导免疫特异性肝毒性,进而诱发大鼠严重肝损伤,表现为血浆AST及ALT水平及血浆和肝组织炎性细胞因子水平均显著升高,肝组织损伤加重,肝细胞凋亡,巨噬细胞浸润,细胞增殖减少等,是引起肝损伤的主要物质基础[10]。此外何首乌中蒽醌类成分可通过线粒体介导的信号通路诱导肝细胞凋亡并参与氧化应激机制引起肝损伤[11]。(2)影响胆红素代谢。何首乌引起的药物性肝损伤多伴有高胆红素血症,临床表现为尿液色黄,皮肤巩膜黄染。研究表明,上述肝损伤可能与胆红素代谢酶UGT1A1及转运体OATP1B1/1B3的活性被何首乌中蒽醌类物质抑制有关[12-13]。(3)特异质肝损伤。研究表明,HLA-B* 35：01等位基因是何首乌所致药物性肝损伤的遗传危险因素,是预测该不良反应的潜在生物标志物,在何首乌引起的药物性肝损伤群体中普遍存在,属高风险基因。携带该等位基因的人群服用何首乌后出现肝损伤的几率(37%)显著高于不携带该基因的人群(4.7%),具有明显的个体差异[14]。(4)免疫性疾病。《何首乌安全用药指南》提出,免疫紊乱是何首乌及相关制剂导致肝损伤的重要危险因素之一,免疫紊乱或自身免疫性疾病患者服用何首乌可增加肝损伤风险[15]。本例患者因“白发”服用含何首乌制剂,其抗核抗体测定显示细胞核与细胞浆核型均为阳性,提示该患者可能患有自身免疫性疾病,增加肝损伤风险。

通过查阅相关文献发现,补骨脂致肝损伤的原因可能有：(1)胆汁酸淤积。补骨脂通过抑制胆汁酸外排转运体的活性,升高肝细胞中胆汁酸含量,导致胆汁淤积进而损伤肝细胞[16]。(2)氧化应激。补骨脂可影响肝组织超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、丙二醛及一氧化氮水平,通过氧化应激反应导致肝损伤[17]。(3)线粒体损伤。补骨脂可引起肝细胞线粒体膜电位明显降低,导致肝细胞肿胀坏死[18]。(4)肝脂肪变性。补骨脂可导致肝脏发生脂变,脂肪酸氧化代谢紊乱,引起肝损伤[19]。

除何首乌与补骨脂外,烟草中的尼古丁是肝药酶诱导剂,可显著增强肝药酶活性,升高ALT、AST及ALP水平,引起肝损伤[20]。该患者有吸烟史,服药期间吸烟更易导致肝损伤。本例提示,补肾养血丸属非处方药,在药品说明书不良反应“尚不明确”的情况下,其何首乌与补骨脂成分具有潜在肝损伤风险,应在医师或药师指导下使用,用药期间加强随访和监测,一旦出现肝损伤相关症状,立即停药就医,根据需要进行护肝降酶治疗。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。