华法林联合苯溴马隆致国际标准化比值升高1例

吝娜，许彦锋，焦倩倩，刘嘉林，曹磊

患者,男,60岁,主因头痛1 d于2020年7月22日就诊于我院神经内二科。患者既往高血压病史10余年,规律服用美托洛尔、苯磺酸左旋氨氯地平;心房颤动病史4年,规律服用华法林,每月监测国际标准化比值(INR),并依据INR调整华法林剂量;脑梗死病史2个月余,规律服用阿托伐他汀;心功能不全病史多年,规律应用呋塞米、螺内酯;高尿酸病史多年,规律应用碳酸氢钠。无药物及食物过敏史。入院后查体：T 36 ℃,P 79 次/min,R 18 次/min,BP 102/76 mmHg。神清语利,双肺呼吸音清,未闻及干、湿啰音。心率79 次/min,房颤律,未闻及杂音。腹软,无压痛及反跳痛,双下肢无水肿。神经系统：近期记忆力、计算力、时间、空间定向力正常,脑膜刺激征阴性。颅神经(-)。右利手,四肢肌力Ⅴ级,四肢肌张力不高;无不自主运动,共济运动协调。肢体针刺觉、深感觉和精细感觉正常,双侧Babinski征阴性。入院诊断：(1)脑梗死;(2)心房颤动;(3)高血压3级,很高危。给予调脂稳定斑块、营养神经、改善循环、降压及抗凝等综合治疗。入院后查头颅CT：(1)颅内多发腔隙性脑梗死;(2)老年性脑萎缩;(3)右侧上颌窦囊肿。心电图：房颤伴室内差异传导或室性早搏。2020年7月23日查尿常规、便常规潜血、同型半胱氨酸、肝功能、空腹静脉血糖、心肌酶、电解质、甲功五项未见明显异常。糖化血红蛋白6.3%↑。肾功能：尿酸147 μmol/L。血常规：白细胞10.32×109/L↑,中性粒细胞6.95×109/L↑。血脂：三酰甘油3.2 mmol/L↑。7月23日11：05回报危急值,凝血功能：活化部分凝血活酶时间52.1 s↑,INR 5.06↑。

治疗经过：入院后给予心电、血压、血氧饱和度监测,维生素K15 mg肌内注射,并嘱患者停用华法林,详细查体及询问病史,患者目前无牙龈出血、皮下瘀斑、黑便等出血情况。7月23日18：52复查凝血酶原时间74.6 s↑,INR 6.26↑,百分活动度6.5%↓,遂再次给予维生素K12.5 mg肌内注射拮抗华法林,并停用改善循环、调脂等有出血风险或影响华法林代谢的药物。详细追问病史,患者是否应用其他影响华法林代谢的药物,同时查看患者既往门诊INR化验单：2020年3月10日INR 2.69,继续华法林4.5 mg口服每天1次;4月16日,INR 1.05,继续华法林4.5 mg口服每天1次;4月28日INR 1.43,继续华法林4.5 mg口服每天1次;6月30日INR 1.87,肾功能：尿酸679 μmol/L。遂给予苯溴马隆50 mg每天1次降尿酸治疗,改华法林为4.5～6 mg隔天1次。因患者独自在家服药,无其他家属,且患者取回苯溴马隆后将药盒及说明书丢掉,并忘记医嘱剂量,遂自行加量至150 mg每天1次降尿酸治疗。随后未再监测INR直至此次住院。因此次住院尿酸147 μmol/L(正常范围200～420 μmol/L),且考虑苯溴马隆可能影响华法林代谢,于7月24日晨起停用苯溴马隆。7月24日11：01凝血酶原时间43.2 s↑,INR 3.66↑。7月24日17：01凝血酶原时间33.2 s↑,INR 2.83↑,百分活动度19.6%↓,7月25日09：16凝血酶原时间23 s↑,INR 1.98↑,百分活动度32.6%↓,7月27日09：06凝血酶原时间16.2 s↑,INR 1.4,百分活动度55.9%↓,7月27 日口服利伐沙斑20 mg每天1次。7月31日10：26凝血酶原时间13.9 s↑,INR 1.21,百分活动度70.6%↓。经上述治疗,患者无明显头晕,无出血,于8月4日出院。

讨 论本例患者既往心房颤动病史多年,规律应用华法林抗凝治疗,近几月规律监测INR均未达标(该患者INR<2.0),20余天前门诊查肾功能发现尿酸偏高(679 μmol/L),遂加用苯溴马隆降尿酸治疗,但因患者无法准确记住医师处方剂量而自行加量至150 mg每天1次(处方剂量的3倍),与此同时患者因INR未达标而增加华法林剂量,其余服用药物未作调整,苯溴马隆与华法林联合用药期间因无明显出血倾向,遂未监测肾功能及INR,直至患者此次以头痛就诊于神经内科,入院后查凝血功能发现INR明显升高,考虑患者为苯溴马隆与华法林相互作用导致INR明显升高。

华法林是香豆素类口服抗凝药,经胃肠道迅速吸收,生物利用度高,口服90 min后血药浓度达峰值,半衰期36～42 h。其通过抑制维生素K1依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥作用[1],由R型和S型两种消旋异构体等比例构成,华法林的抗凝活性主要由S型异构体决定。华法林几乎完全通过肝脏细胞色素P450酶系(CYP)代谢清除,S型异构体主要由CYP2C9代谢失活,R型异构体主要由CYP3A4、CYP2C19等代谢[2]。苯溴马隆是苯骈呋喃衍生物,可抑制肾小管对尿酸的重吸收,从而降低血中尿酸浓度[3]。苯溴马隆主要通过CYP2C9代谢,同时为CYP2C9的抑制剂,与华法林联用时可使华法林S型异构体体内清除率降低,从而增强华法林的抗凝效果,导致INR升高[4]。Shimodaira等[5]指出华法林和苯溴马隆二者联用时可增强华法林的抗凝效果。Takahashi等[6]研究报道,苯溴马隆显著增强华法林的抗凝作用,要达到相同的INR,联合应用华法林、苯溴马隆的患者要比单用华法林的患者其华法林剂量减少36%。当长期服用华法林的患者需要接受苯溴马隆降低尿酸治疗时,应降低30%～50%的华法林剂量,以防止INR的异常升高。该患者在联合应用两药物时,华法林非但未减量,反而因INR未达标而增加华法林剂量,同时大剂量应用苯溴马隆导致INR明显升高。

华法林和苯溴马隆两者间有明确的相互作用,作为临床医师应详细了解每个药物的作用途径,尤其华法林受很多因素影响[7],包括多种药物、食物等,个体差异大,治疗窗较窄[8],需严密监测INR,以便调整剂量。在应用华法林期间因谨慎加药,严格按照适应证,并了解两药之间是否存在相互作用。如若联用华法林和苯溴马隆,应在开始服用苯溴马隆的前2周密切监测INR和出血等不良反应,增加华法林剂量更应1周内复查INR[9],该患者在加用新药(苯溴马隆)同时增加了华法林剂量,应缩短密切监测INR值间隔,以尽快明确是否需要调整药物剂量,以免造成意外发生,该患者联合用药20余天未监测INR,若非此次头痛就诊于神经内科,可能会间隔更长时间不监测INR。因该患者自己忘记医师处方剂量而加大了苯溴马隆用药剂量,作为临床医师,每次开立处方时要反复强调正确药物剂量,包括患者再次取药时需确认患者平时服药剂量,以免不良事件发生。

利伐沙班在预防非瓣膜病心房颤动患者血栓栓塞事件的疗效不劣于、甚至优于华法林[10-11],大出血发生率与华法林相当,但明显减少颅内出血[12]。如需将华法林调整为新型口服抗凝药(novel oral anticoagulants,NOACs)如利伐沙班,停用华法林后,若INR<2.0,可立即换用NOACs;INR 2.0～2.5,最好第2天给药;INR>2.5,应监测INR变化,待INR<2.5后按上述方法更换药物[9]。该患者于INR为1.4时给予改为利伐沙班抗凝治疗。

由于价格低廉、效果显著,华法林仍是临床上常用的抗凝药,广泛用于静脉血栓、心房颤动、瓣膜病、人工瓣膜置换术等。对使用华法林的患者需要联合用药时,要详细了解华法林与合用药之间的相互作用,及时调整华法林用量,避免抗凝作用减弱或增强,造成血栓栓塞或出血事件发生。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。