老年肺癌患者使用碳酸锂致意识障碍1例

杨永榆,黄行行,张露,黄娅敏,卢熙奎,肖坚

免疫治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域最具前景的方法。免疫治疗药物带来相关不良反应,特别是对于老年患者,常见的不良反应包括皮肤、胃肠道或内分泌器官的自身免疫毒性[1]。老年患者常伴多种慢性疾病,易多种药品联用,增加了处方瀑布效应。本文报道1例老年NSCLC患者使用纳武利尤单抗行免疫治疗,出现甲状腺功能亢进予甲巯咪唑治疗出现肝功能异常,更换碳酸锂导致药物中毒的病例。

1 病例资料

患者,男,70岁,因“意识障碍1周,呼吸困难1 d”入院,2020年12月27日在家摔倒并伴小便失禁及四肢不自主抖动,被家人发现后紧急送至医院,行头部CT及MR检查后排除急性脑梗死。住院期间格拉斯哥昏迷指数(GCS)评分10分,以苯巴比妥及降颅压等对症支持处理。入院第5天出现血压下降,予去甲肾上腺素0.4 μg·kg-1·min-1维持血压,第6天因呼吸困难明显转入ICU后行气管插管呼吸机辅助呼吸。因病情危重,2021年1月3日患者家属为求进一步治疗遂转入上级医院ICU。入院后体查,T 37.0 ℃,P 97 次/min,R 21 次/min,BP 80/52 mmHg,SpO296%,予去甲肾上腺素0.5 μg·kg-1·min-1。神志镇静中,双瞳孔对光反射迟钝,心率100 次/min,律不齐,余正常。辅助检查：血常规：白细胞计数6.4×109/L,中性粒细胞百分比53.4%。肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶38.1 U/L,天门冬氨酸氨基转移酶37.9 U/L,白蛋白35.5 g/L,总胆红素15.7 μmo1/L,直接胆红素7.9 μmo1/L,总胆汁酸19.0 μmol/L,肌酐112.3 μmo1/L。心肌酶谱：乳酸脱氢酶319.0 U/L,肌红蛋白120.4 g/L,N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)7 468.0 pg/ml。C反应蛋白106 mg/L,降钙素原1.309 ng/ml。心脏彩色超声心动图示：左心功能减退(射血分数43%),心律失常(心率153 次/min)。

患者既往有高血压、冠心病、心房颤动、脑卒中病史。2020年5月确诊左上肺腺癌T3N3M1a,基因型EGFR、ALK和ROS1阴性,予以纳武利尤单抗联合培美曲塞、顺铂化疗,同年8月行肺部肿瘤切除术,9月确诊免疫相关性甲状腺功能亢进予以甲硫咪唑治疗,12月中旬因药物性肝损害,改为碳酸锂(0.25 g,每天3次)治疗。用药11 d后发病。发病后第3天,经检测体内血清锂的浓度为0.231 mmol/L。结合患者症状、体征、既往病史及辅助检查结果,考虑患者为锂中毒引起的意识障碍可能性大。

入院后测患者血锂离子浓度低,无透析指征,临床予呼吸机辅助呼吸、升压药物维持血压、镇静镇痛、利尿、抗癫痫、抗感染、预防血栓形成、护胃、维持水电解质及酸碱平衡等对症支持治疗48 d后。患者神志恢复,自主呼吸,血压正常转入普通病房。

2 讨 论

2.1 考虑锂中毒的依据 药物不良反应属于排他性诊断,根据中国国家药品不良反应监测中心标准,结合患者当时的情况,使用碳酸锂与不良反应有合理的时间关系,意识障碍符合碳酸锂已知不良反应类型,所患疾病不能解释意识障碍状态,停药后患者未见好转,未再次使用该药品。根据国家药品不良反应监测中心因果关系评价方法的要求,符合前3条,评价为很可能是碳酸锂引起的药物不良反应。

2.2 锂中毒的机制 锂中毒可分为急性和慢性中毒;急性中毒以消化道症状为主,症状较轻;体内锂含量较高时,会导致肾脏排泄减慢,导致锂的蓄积和患者病情恶化,应在中毒早期重复监测锂浓度。在长期的锂治疗过程中,很容易发生慢性中毒,这种慢性中毒会造成患者的神经毒性,如出现神经系统症状[2-3]。神经毒性与体内锂浓度并无相关性,中枢神经系统内锂分布缓慢,导致患者中枢神经系统临床症状延迟,当体内锂浓度降低到中毒浓度以下时,仍有相应的临床症状。研究发现,导致慢性中毒的主要因素有：年龄>50岁、肾源性尿崩症的存在和甲状腺功能障碍;年龄在60岁的患者合并急性肾损伤[4]。

肾脏是锂排泄的主要器官,通过肾小球滤过锂约80%,钠和锂在近曲小管竞争性重吸收,当增加钠离子摄入时可促进锂离子排泄[5]。钠离子摄入减少或排除过多,肾小球功能障碍时,导致锂离子锂中毒。锂中毒的严重程度与体内锂浓度呈正相关,故肾功能不全患者应慎用或禁用含锂药品。

该患者年龄>60岁,有甲状腺功能障碍,有锂中毒的高危因素。使用碳酸锂治疗甲状腺功能亢进时要重点关注其不良反应,必要时监测锂血药浓度。研究表明,锂的血药浓度为0.6～1.2 mmol/L时是控制甲状腺功能亢进的最佳剂量。为避免锂中毒,血药浓度最好控制在1.0 mmol/L以下[6]。研究表明,锂浓度低于最低血药浓度仍然有效,即血药浓度只在0.2 mmol/L左右就足以起到抑制甲状腺功能亢进而不引起其他不良反应的作用[7]。

2.3 锂中毒的治疗 锂中毒目前仍无特殊解毒剂治疗,初期治疗包括锂的清除和排除、保持气道畅通和开通静脉通道;锂中毒时,由于组织间液减少和钠消耗过多,临床上应给予氯化钠注射液,必要时使用利尿剂,同时应监测尿量、钠浓度和肾功能。如果有严重中毒现象,锂浓度>4 mmol/L,或血锂浓度>2.5 mmol/L并伴有肾功能不全、心律失常、电解质紊乱时,或血锂浓度持续升高时应该考虑进行血液透析,透析是目前清除锂离子首选的治疗方法。肾功能正常时,锂清除率为15～20 ml/min,间歇性透析能使锂清除锂提高10倍,即使低强度的方法也会使锂清除率提高3倍[8]。

给予对症支持治疗的同时,还应加强对患者的护理：病情观察、血液透析护理、并发症护理、心理护理等[9]。完成透析后,组织间和血液中锂离子交换较缓慢,6～12 h后血液锂离子浓度会出现升高,建议血液透析必要时重复做。恢复后期,考虑到骨骼肌中储存的锂可能会释放,重新给予碳酸锂治疗时应谨慎。

2.4 处方瀑布 处方瀑布是指老年人使用多种药物治疗时出现新临床症状,未排除是药物引起的不良反应,而加用另一种药物新药对症治疗[10]。该患者使用甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进时出现肝功能异常,经保肝治疗后,肝功能指标明显下降,而换用碳酸锂治疗甲状腺功能亢进。该患者出现意识障碍很可能由碳酸锂引起,对老年患者开展药物重整和药物替换的相关研究,减少“处方瀑布”的发生,是未来研究老年患者合理用药研究的重点。

3 总 结

本例患者因使用纳武利尤单抗发生甲状腺功能亢进后使用甲硫咪唑出现肝功能异常,最后选择锂制剂导致药物中毒。对于医务人员来说,使用碳酸锂除需考虑肾功能不全外,还需考虑患者年龄,以及药物自身的吸收、代谢、排泄相关问题。低剂量、短疗程和定期监测血清锂离子浓度以确保老年患者安全使用锂制剂很重要[11]。处方瀑布现象在老年患者中常见,由于药物不良反应处理不当引起处方瀑布,严重损害老年患者健康,因此处方瀑布可作为未来老年患者合理用药研究的重点[12]。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。