1例米诺环素治疗大环内酯类耐药的新生儿生殖道支原体感染用药分析

曾缘缘，张永

南京医科大学附属儿童医院 药学部，南京210008

80%女性的阴道环境中存在生殖道支原体，包括解脲脲原体（ureaplasma urealyticum，UU）和人型支原体（mycoplasma hominis，MH）[1]，增加了不良妊娠结局的几率，如早产和新生儿生殖道支原体感染。有研究发现[2]，胎龄小于32 周的早产儿中有一半以上查出生殖道支原体阳性，孕妇生殖道的病原体可通过胎盘感染胎儿导致早产或在分娩时感染新生儿。因此，该病原体引起的围产期感染成为现代产科面临的新问题。同时有研究显示[3，4]，生殖道支原体感染和早产儿支气管肺发育不良、新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、脑室周围白质软化等的发生密切相关。生殖道支原体缺乏细胞壁成分，β-内酰胺类抗生素对其无效，大环内酯类药物是治疗新生儿UU 感染的最常用药物，但是MH 对14、15 环的大环内酯类药物天然耐药[5]。米诺环素对于UU 和MH 感染都有良好的体外药敏结果，但是作为四环素类药物，米诺环素说明书示禁用于8岁以下的患儿，其应用于新生儿的临床经验更是少之又少。

本文通过追踪1 例米诺环素治疗大环内酯类耐药的新生儿UU 和MH 混合感染的治疗过程，旨在探讨新生儿重症监护室病房（neonatal intensive care unit，NICU）临床药师如何发挥专业优势，参与对新生儿生殖道支原体感染的临床治疗与药学监护，提高抗感染治疗的有效性和安全性。

1 病例资料

患儿男，年龄3 d，体重1320 g，体长39 cm，体表面积0.12 m2。患儿系第1 胎第1产，孕28+5周因“宫缩发动” 阴道分娩，出生羊水清，1 min、5 min Apgar 评分分别为5 分、9分，立即予以皮囊加压给氧，气管插管，2022 年于外院新生儿科进一步治疗，予以持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）[同步间歇指令通 气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）模式]辅助呼吸，肺表面活性物质气管内给药，及头孢噻肟钠针（1 月31 日～2 月3 日）、青霉素针（1 月31 日～2 月2 日）、红霉素针（2 月2 日～2 月3 日）抗感染，为求进一步治疗转入本院，入院诊断为“新生儿呼吸窘迫综合征，早产儿，低出生体重儿，新生儿窒息”。出生史：母亲分娩当天有发热史；否认药物过敏史和家族疾病史。

查体：体温35.1 ℃，心率120 次/min，呼吸54 次/min，血压54/35 mmHg。全身皮肤巩膜中度黄染，神志清，哭声低，无呻吟，呼吸不规则，心率齐，未闻及明显病理性杂音，腹软，双下肢未见花斑。当地医院查血常规（2 月1 日）：白细胞计数21.40×109/L，中性粒细胞百分比76.3%，C 反应蛋白19.6 mg·L-1。UU DNA（荧光定量）6.79×105拷贝数；床边胸片（1月31 日）：两肺广泛磨玻璃影，右肺为重，考虑新生儿呼吸窘迫综合征。本院（2 月3 日）血常规结果显示：白细胞计数13.2×109/L，中性粒细胞百分比67.5%，C反应蛋白＜1 mg·L-1；血气+电解质：pH 7.307，PCO242.4 mmHg，PO262.2 mmHg，Lac 1.9 mmol·L-1，HCO3-20.6 mmol·L-1，K+3.5mmol·L-1，Na+140mmol·L-1，Ca2+1.24mmol·L-1。

2 治疗过程

患儿入院第1 天（2 月3 日）给予患儿头孢噻肟钠0.075 g q12 h ivgtt 抗感染及肠外营养支持。第3 天（2 月5 日）患儿UU DNA：43 600 拷贝数，血常规：白细胞25.05×109/L，中性粒细胞百分比63.3%，C 反应蛋白＜1 mg·L-1。第4 天（2 月6 日）患儿血常规：白细胞计数27.39×109/L，中性粒细胞百分比68%，C 反应蛋白＜1 mg·L-1；UU 和MH 培养及药敏示两者均对红霉素和阿奇霉素耐药，对米诺环素、多西环素、司帕沙星、四环素敏感。胸片示两肺纹理增多，模糊，透亮度减低，呈磨玻璃样改变，两肺改变较前（2 月4 日）加重。第5 天（2 月7 日）患儿血常规：白细胞计数30.18×109/L，中性粒细胞百分比63.2%，C 反应蛋白＜1 mg·L-1，考虑患儿白细胞计数持续走高，结合UU DNA 拷贝数和药敏结果，选择口服米诺环素3 mg q12 h，抗UU 和MH 混合感染，同时停用头孢噻肟钠。第12 天（2 月14 日）血常规示白细胞计数16.9×109/L。第15 天（2 月17 日），UU 和MH 培养及药敏示无UU 和MH 生长；血常规示白细胞计数15.74×109/L。患儿的一般状态良好，考虑米诺环素已经用了10 d，疗程已足，予以停药。直至出院，患儿的白细胞计数正常，胸片提示两肺病变较前好转，临床药师未监测到米诺环素相关的不良反应发生。患儿治疗生殖道支原体感染的主要治疗过程见图1。

图1 患儿的主要治疗过程

3 讨论

3.1 大环内酯类耐药的新生儿UU 和MH 混合感染的药物选择

UU 不具有细胞壁，所以作用于细胞壁中肽聚糖的β-内酰胺类抗生素对UU 无效。UU 对林可霉素天然耐药，对大环内酯类抗生素活性较好，但是MH 对14、15 环的大环内酯类药物天然耐药[5]。那么UU 感染基础上合并感染了MH，应该作何选择药物呢？来自西安[6]和北京[7]的两项研究对国内UU 和MH 的药敏结果进行了分析，得出了相似的结论：对于UU 和MH 混合感染的患者，四环素类药物对MH 的敏感性达到100%，且对混合感染的敏感性大于85%；喹诺酮类对混合感染的敏感性为20%左右；大环内酯类（除了交沙霉素）对MH 和混合感染的耐药率高于90%。再结合此患儿的药敏结果，最终选择了米诺环素抗感染治疗。米诺环素为广谱半合成的四环素抗生素，对革兰氏阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰氏阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用，对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑菌作用。根据说明书记载，米诺环素适用于8 岁以上的儿童。如果8 岁以下患儿使用，属于超说明书用药中的超出适应症人群用药。超说明书用药需要考虑两点：①该药物是否为必选，是否有替代药物；②是否为必须治疗或为危及生命的病情。患儿入院后，虽然胸片结果未示严重的间质性改变，但是白细胞计数持续走高，在入院第5 天达到了30.18×109/L。结合生殖道支原体感染与早产儿支气管肺发育不良、新生儿呼吸窘迫综合征等的发生密切相关[3，4]，此患儿需进行相应的抗感染治疗。根据药敏结果，该患儿只能选择四环素类或者喹诺酮类药物。喹诺酮因对儿童软骨发育有影响，不推荐用于18 岁以下的儿童，所以其并未比米诺环素更适合。且国内外有数篇个案报道[8-10]显示米诺环素可以有效用于新生儿生殖道支原体感染，且未发现相关的不良反应，综合考虑后采取超说明书使用米诺环素的用药方案。因为抗酸药、钙、铁制剂会与四环素类药物络合而阻滞其吸收，故药师建议服用米诺环素与喂奶时间间隔2 h 以上，医生接受。

3.2 米诺环素治疗生殖道支原体感染的新生儿剂量

根据盐酸米诺环素胶囊（玫满®）的说明书：儿童（8 岁以上）服用方案为每日2～4 mg·kg-1，1～2次，首剂加倍。那么对于新生儿来说，米诺环素的使用剂量是多少呢？文献报道，Hata A等[8]对1 例出生25 d 的MH 脑膜炎患儿使用米诺环素4 mg·kg-1·d-1ivgtt 治疗，疗程共28d；Chong JS等[9]对1 例出生15d的MH 感染硬膜下脓肿患儿使用了米诺环素4 mg·kg-1的首剂量，之后改为维持剂量2 mg·kg-1q12 h ivgtt，共42 d；Okada T等[10]对平均年龄在8 岁（1～14岁）且对大环内酯类耐药的肺炎支原体感染患儿应用了米诺环素4 mg·kg-1·d-1po，平均用药时间为5 d。上述案例中患儿均使用了米诺环素的说明书推荐用量，直至出院并未发生米诺环素相关的不良反应。所以临床药师建议此患儿使用4 mg·kg-1·d-1，分两次剂量口服，医生予以接受。

4 小结

在实际临床工作中，具体病例应权衡利弊，在药敏结果提示下结合感染导致的器官功能变化以及药物特点选择抗感染治疗方案。对于米诺环素超适应症人群用药方案，有条件者可以进行血药浓度监测，以更大程度保障新生儿用药安全。

在参与本例超说明书使用米诺环素治疗大环内酯类耐药的新生儿UU 和MH 混合感染的治疗过程中，药师与医生及时交流沟通，查阅相关指南与文献并结合患儿的基本情况，给出了合适的治疗方案。同时临床药师应用了循证医学和药学的知识，参与了药物治疗的全过程，体现了临床药师的工作价值。