喹硫平在中国精神分裂症及情感性障碍患者中的群体药代动力学研究*

刘威，潘姝曼，周婧琪，韩敏钰，曹敏娟，屈昱晨

1苏州市广济医院 药学部，苏州 215000；2苏州大学附属第二医院 药学部,苏州215000

喹硫平是一种二苯并硫氮杂艹卓类非典型抗精神病药物，主要是通过拮抗中枢多巴胺2 受体（dopamine 2，D2）和5-羟色胺受体（5-hydroxytryptamine，5-HT）发挥作用[1]，目前已经被广泛应用于精神分裂症及双相情感障碍的临床治疗[2，3]。喹硫平速释片口服吸收迅速，给药后约1.5 h 可以达到血药浓度峰值（Cmax），在治疗浓度下与血浆蛋白结合率为83%。喹硫平主要通过肝脏细胞色素P450 酶（CYP3A4 和CYP3A5 酶）代谢[4，5]，其活性代谢产物为N-去甲基喹硫平，后者已被证实与喹硫平在情感性障碍患者中的抗抑郁作用有关[6]。2017年神经精神药理学与药物精神病学协会治疗药物浓度监测共识指南提出喹硫平的建议有效血药浓度范围为100～500 ng·mL-1，当喹硫平的稳态血药谷浓度高于500 ng·mL-1时，患者发生锥体外系和其他不良反应的风险增加[7，8]。同时不同患者喹硫平药代动力学的个体间变异较大，常规用药方案对于部分患者可能无法达到有效体内暴露量或者导致药物高暴露，最终治疗效果不佳或引起相关的不良反应[9]，因此，中国人群喹硫平的群体药代动力学（population pharmacokinetics，PPK）研究具有重要临床意义。

本文通过收集喹硫平常规治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）谷浓度，采用非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）软件在中国精神疾病患者中建立了喹硫平PPK 模型，考察生理指标、实验室指标等因素对喹硫平药代动力学（pharmacokinetics，PK）参数的影响，为喹硫平的个体化用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 患者和研究设计

本研究回顾性收集了2018 年1 月～2022 年12月在苏州大学附属广济医院口服喹硫平的304 例精神科住院患者的485 个TDM 检测稳态谷浓度。入选标准：符合国际疾病和相关健康问题统计分类第十版（the International Classification of Diseases，ICD-10）诊断标准，并服用同一剂量的喹硫平速释片至少3 天。排除标准：喹硫平血药浓度低于最低检测限、依从性差的患者（TDM 检测申请原因为患者服药不依从性）或者严重肝肾功能不全的患者（严重肝功能不全患者指Child-Pugh 分级≥10分，严重肾功能不全患者指肌酐清除率≤30 mL·min-1）。

从医疗记录中收集患者的一般信息，包括年龄、体重、性别、身高、给药方案、采样日期和时间、喹硫平血药监测谷浓度、胆红素（bilirubin，BI）、总蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，ALB）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GTP）和血清肌酐（serum creatinine，SCr）等。患者的给药剂量范围为50～800 mg·d-1，每日一次或两次给药。对于最低日剂量下每日一次给药的患者，特别对于CYP3A4/3A5 酶快代谢者，稳态谷浓度可能很低。由于本研究属于回顾性分析，因此排除了低于定量检测下限无法检测的患者。

精神科患者大多需要长期反复住院，因此可能进行多次血药浓度检测，检测间隔时间也较长。本研究具有多个采样点的患者例数较多，有些协变量在研究期间会随时间发生变化，如年龄、体重、实验室检查指标等，所以对患者不同血药浓度检测时间点的年龄、体重或者实验室检查的变化均进行了统计。

1.2 仪器与试剂

全自动二维液相色谱结合紫外检测系统（2DLC-UV）购自湖南德米特科技有限公司，主要由FLC2701 全自动二维液相色谱耦合仪[包括柱温箱、一维色谱柱Aston SX1 柱（4.6 mm×10 mm，5 μm）、中间色谱柱Aston SCB（4.6 mm×10 mm，5 μm）和二维色谱柱Aston SCB 柱（4.6 mm×100 mm，5 μm）]和日本岛津LC-20AT 液相色谱仪组成。电子分析天平（美国OHAUS 公司），台式高速离心机（杭州奥盛仪器有限公司），低速离心机（安徽中科中佳科学仪器有限公司），MX-S 旋涡混合器（美国Scilogex公司）。

喹硫平对照品（中国药品生物制品检定所）；2D-LC-UV 系统移动相（包括酸移动相API-1、碱移动相BPI-1、有机移动相OPI-1 和MPI-1）、样品萃取剂CAA-1、蛋白处理剂（ORG-1）、清洗液（FLC-1）均购自湖南德米特公司；分析用水为去离子超纯水；空白血清来自健康体检人血清。

1.3 喹硫平血药浓度检测

当患者服用喹硫平达到血药浓度稳态后，清晨服药前采集静脉血样2 mL 进行检测，收集的谷浓度数据均是在最后一次给药后12～25 h。采用2D-LCUV 系统检测喹硫平血药浓度[10，11]。系统间通过“中心切割”模式进行目标物富集、转移和检测，检测波长296 nm，进样量300 μL。本方法的定量线性范围为32.3～1 035.0 ng·mL-1，定量测定下限为10.0 ng·mL-1。对于检测中超出定量线性范围的谷浓度样本，浓缩后再定量分析。该方法日内精密度和日间精密度分别为9.2%和15.7%。喹硫平血药浓度检测过程中进行了全程化质量控制，使用低、中、高三种浓度质控品（207.0、414.0、828.0 ng·mL-1）考察仪器和结果的准确性，质控允许误差控制在15%以内。

1.4 群体药代动力学分析软件

本研究使用非线性混合效应建模软件（NONMEM，version 7，ICON Development Solutions，Ellicott City，MD，USA）对喹硫平进行PPK 分析。采用Perl-speaks-NONMEM（PsN，version 3.4.2，Uppsala University，Sweden）进行模型构建和验证。NONMEM 的诊断图输出使用R 软件（version 4.2.2，http://www.r-project.org）。PK 参数用含个体间和个体内变异交互作用的一阶条件估算法（first order conditional estimation with inter -and intra -subject variability interaction，FOCE-I）方法进行拟合。

1.5 结构模型的建立

根据文献报道[12，13]，采用一阶吸收和消除的口服给药一房室模型（ADVAN2 TRANS2）作为基础模型可以很好地描述喹硫平的体内药代动力学过程。由于本研究属于回顾性研究，研究数据是从常规治疗药物监测获得的谷浓度，没有吸收相数据，无法准确评估吸收速率常数（Ka），因此根据文献将Ka固定为1.46 h-1[12]。结构模型的建立包括个体间变异模型和残差模型。个体间变异模型采用指数模型Pi=PTV×eη进行描述，其中Pi是第i 个个体的参数值，PTV是该参数的群体典型值，η 表示个体间的随机变异，其均值为0，方差为ω2。残差变异分别采用加和型模型（y=+ε1），比例型模型[y=×（1+ε1）]和结合型模型[y=×（1+ε1）+ε2]进行拟合，其中y 为观测值，为模型预测值，ε1和ε2是符合均数为0、方差分别为和的正态分布。最终使用拟合度最好的比例型模型来描述残差变异。

1.6 协变量模型的建立

依次将可能影响喹硫平药代动力学参数的协变量（如年龄、体重、性别、BI、TP、ALB、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等）纳入结构模型，检验各协变量的影响。协变量分析使用前向纳入/逆向剔除方法进行，连续型协变量采用线性（式1 和式2）或者指数（式3）模型进行考察，分类型协变量采用幂函数模型（式4）进行考察。其中PTV是参数P 的典型值，Pi是个体i的参数值，θ 是协变量对参数的估计影响，是协变量的平均值，COVi是第i 个个体的协变量值。逐步将各协变量纳入基本模型，建立中间模型和最终模型。如果在模型中纳入一个固定效应参数时，目标函数值（objective function value，OFV）的降幅大于3.84，则保留协变量（P ＜0.05，df=1），随后进行逆向剔除过程，将前向纳入法筛选后的协变量逐个剔除，当OFV 的增幅大于6.63（P ＜0.01，df=1）时，保留该协变量，得到最终模型。

1.7 模型评估与验证

采用拟合优度诊断图，自举法（bootstrap）和正态化预测分布误差检验法（normalized prediction distribution errors，NPDE）来评价最终PPK 模型的准确性和稳定性。通过拟合优度图绘制了最终模型的观测值与群体预测值、观测值与个体预测值、条件加权残差与时间以及与群体预测值的散点图。Bootstrap 法通过从原始数据集中重新采样生成1000 个数据集，计算每个总体参数的中位数和95%置信区间，并与最终模型估计值进行比较。NPDE 是一种基于模拟的诊断方法，用于估计模型预测与观测数据之间的差异[11]。采用蒙特卡洛模拟产生1000套模拟数据集，使用R 软件的NPDE 程序包进行计算和绘图，考察模型的标准化预测误差分布，绘制NPDE 与预测值或时间的关系图，以评价模型的准确性和预测能力。

2 结果

2.1 患者信息

本研究共纳入304 例患者的485 份喹硫平稳态谷浓度检测数据，血药浓度检测平均值为（220.0±161.3）ng·mL-1。在该研究中有119 例患者（39.2%）诊断为精神分裂症、分裂型障碍和妄想性障碍（F20-F29），126 例患者（41.4%）被诊断为情感性障碍（F30-F39），59 例患者（19.4%）被诊断为其他精神疾病（F00-F09，F10-F19，F40-F48，F60-F69，F70-F79）。在本研究中儿科患者（≤17 岁）共有13例，其中两例患者≤12岁，患者年龄最小为10岁，其他患者年龄都在13～17 岁之间。由于儿科患者数量有限，为了更好地考察年龄对于喹硫平的群体药代动力学影响，且考虑到10 岁以上患者肝肾功能较为成熟，因此没有将该年龄段数据排除。患者的人口统计学资料和实验室检查结果见表1。

表1 患者的人口统计学特征和实验室检查

2.2 群体药代动力学模型

在不纳入任何协变量的基础模型中，喹硫平的表观清除率（CL/F）和表观分布容积（V/F）的群体典型值分别为84.2 L·h-1和1290 L。由于本研究仅纳入了喹硫平谷浓度进行研究，基础模型中V/F 的个体间变异估算值非常小（＜1×10-3），说明参数估算的可靠性较差，所以在后续的模型中仅考察协变量对CL/F 的影响。在协变量模型前向纳入的过程中，年龄、BI 和ALB 对喹硫平的CL/F 均有显著影响（ΔOFV ＞3.84，P ＜0.05），而性别、体重、TP、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等对喹硫平的CL/F 无显著影响。逆向剔除后，年龄协变量依然具有统计学意义（ΔOFV=15.211，P ＜0.001），而BI 和ALB 协变量均没有统计学意义（ΔOFV ＜6.63，P ＞0.01）最终被剔除，因此将年龄纳入最终模型。协变量最终模型中喹硫平的CL/F 和V/F 的群体典型值分别为83 L·h-1和1350 L，最终模型参数如式（5）所示。

根据最终模型，在纳入的患者年龄范围内（10～80 岁），模拟了喹硫平表观清除率参数的变化（图1），喹硫平的CL/F 与年龄呈负相关，随着年龄的增长，喹硫平的CL/F 会不断降低。

图1 患者的年龄与喹硫平CL/F 线性拟合图

2.3 模型评价

模型的拟合优度图见图2。在最终模型的拟合优度图中，观测值随机均匀分布在趋势线上，同时个体预测值与观测值的散点图（图2A）以及群体预测值与观测值的散点图（图2B）的趋势线显示该模型具有较好的拟合性。最终模型中的条件加权残差随机分布在零位线附近，且95%的残差在-2～2 的条件加权残差范围内（图2C 和2D），说明该模型可以较好地描述数据。同时使用bootstrap 法评估模型。在1000 个自举分析数据集中，计算模型成功估算参数（最小化成功）的比例为99%，最终模型参数的估计值在自举法计算参数的95%置信区间内且该置信区间不包含0值，表明最终模型的稳定性和可靠性。最终模型参数评估和自举法验证结果如表2 所示。NPDE 模型验证结果（图3）显示，NPDE 的直方图（图3A）和标准正态分布Q-Q 图（图3B）均呈正态分布。模拟数据集的NPDE与时间（图3C）和与群体预测值（图3D）的散点图没有显示出明显的趋势。综上表明最终模型具有较好的预测能力。

图2 最终模型的拟合优度图（A）喹硫平观测值-个体预测值散点图；（B）喹硫平观测值-群体预测值散点图；（C）条件加权残差-群体预测值散点图；（D）条件加权残差-给药后时间散点图

图3 最终模型的正态化预测分布误差检验图（A）正态化预测分布误差叠加标准正态分布密度直方图；（B）正态化预测分布误差-标准正态分布的Q-Q 图；（C）正态化预测分布误差对给药后时间的散点图；（D）正态化预测分布误差对群体预测值的散点图

表2 最终模型参数评估和自举法验证结果

3 讨论

本研究采用一级吸收和消除的单室模型建立了中国精神分裂症及情感性障碍患者喹硫平速释片的群体药代动力学模型。该模型考察了生理因素（包括年龄、体重、性别等）以及实验室检查（BI、TP、ALB、ALT、AST、γ-GTP、SCr 等）对喹硫平药代动力学参数的影响。通过拟合优度诊断图、自举法和正态化预测分布检验进行模型验证，结果表明建立的最终模型具有稳定性和可靠性。

本研究结果表明中国精神分裂症及情感性障碍患者的喹硫平CL/F和V/F群体典型值分别为83 L·h-1和1350 L。其CL/F与国外文献报道的范围（55～87 L·h-1）相似[12-14]，而V/F与文献报道的277～710 L有一定差异[13，14]。这可能与不同研究中患者的生理病理差异、服用喹硫平的剂型不同、血药浓度数据采集时间及检测方法等因素有关。

此外，本研究发现年龄与喹硫平的CL/F呈现负相关关系，而其他实验室检查指标对喹硫平代谢没有显著影响。Zhou D等[12]根据中国和西方患者进行的6 项Ⅰ期临床试验数据建立了喹硫平速释和缓释制剂的PPK 模型并比较其参数，结果显示喹硫平的PK 参数在男性和女性之间、西方和中国患者之间相似，同时考察了肝功能指标（ALT、AST、BI），发现其对喹硫平的PK 参数无显著影响，最终结论是喹硫平速释和缓释制剂的PK 参数仅受患者年龄的影响。Fukushi R等[13]建立了日本双相情感障碍患者喹硫平缓释片的PK 模型，协变量模型显示γ-GTP 的增加可能会降低喹硫平缓释片的CL/F，但其发现将患者的最大γ-GTP 浓度与其中位数比较，其预测的喹硫平CL/F值仅降低了约30%，这与其模型中模拟的表观清除率个体间差异（32.6%）相似。因此，其得出结论γ-GTP 对喹硫平CL/F的影响可能在临床上并不重要，最终结果显示没有找到影响喹硫平药代动力学的重要协变量。而在本研究建立的喹硫平PPK 模型中，年龄是唯一影响喹硫平CL/F参数的重要协变量，该结论与Zhou D等[12]报道的结果一致。同时本研究还发现其他肝功能指标（TP、ALB、γ-GTP）和肾功能指标（SCr）对喹硫平CL/F的影响，也没有统计学意义。

由于喹硫平主要通过CYP3A4 和CYP3A5 酶进行代谢，CYP3A4 酶抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、西咪替丁等）与喹硫平合并用药可能导致喹硫平血药浓度增加，而CYP3A4 酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英、利福平等）则可能导致喹硫平血药浓度降低，CYP3A5 酶的诱导剂和抑制剂尚未见报道。但本研究中的患者未与上述药物联用，最主要的合并用药是氯氮平（n=28，9.2%）、利培酮（n=47，15.5%）等抗精神病药物和丙戊酸钠（n=119，39.4%）、碳酸锂（n=25，8.2%）等心境稳定剂，其他合并用药（如氨磺必利、艾司西酞普兰等抗精神病药和抗抑郁药物）的例数在整体患者人群中占比过低，也未有研究显示喹硫平与这些药物之间存在药动学相互作用，因此本研究未考察合并用药对喹硫平的药动学参数影响。由于喹硫平主要通过肝脏代谢、肾脏排泄，严重肝肾功能不全的患者对喹硫平药动学参数影响较大，因此排除重度肝肾功能不全的患者。此外，有研究显示喹硫平在体内的PK 参数与患者CYP3A5 酶的基因多态性有相关性[15]，因此在后续研究中还需考察该因素的影响。

本研究的不足主要为纳入的样本数有限，所建模型的外推性有待进一步验证。其次，由于本研究的喹硫平浓度主要是从常规治疗药物监测数据中回顾性分析获得的谷浓度，缺少分布相和吸收相的样本，虽可获得较为可靠的CL/F值，但对V/F估算效果不佳，由于建模过程中V/F的个体间变异非常小（＜1×10-3），而个体间变异的相对标准误过大（100%），说明参数估算的可靠性较差。因此，为获得较为可靠的结果,本研究中仅考察协变量对CL/F的影响。下一步研究将进一步优化采集方案,尽可能考察协变量对V/F的影响。

目前国外研究主要集中于喹硫平缓释片的PPK 分析[12，13]，其速释片的PPK 研究相对较少，特别是对于中国精神分裂症和情感障碍患者的喹硫平PPK 研究还尚未见报道。因此本研究是对国内外喹硫平速释片PPK 研究数据的较好补充。随着年龄的增长，肝脏等器官的形态和功能也会发生变化，同时喹硫平主要由CYP3A4/5 酶代谢，而老年患者中肝脏CYP3A 酶含量也会随着年龄下降，这可能也是导致喹硫平药物清除率下降的原因[16]。该研究提示在临床用药中，老年患者可能需要减少用药剂量或延长用药间隔。

本研究首次建立了中国精神分裂症及情感性障碍患者喹硫平的PPK型，并考察了多种因素对喹硫平PK 参数的影响，结果表明年龄是影响喹硫平清除率的重要因素。该研究可为临床制定喹硫平个体化给药方案提供依据。