柔肝消毒汤治疗湿热毒蕴型乙型肝炎肝硬化后原发性肝癌的临床观察*

余建华 祝峻峰

上海中医药大学附属市中医医院 (上海, 200071)

原发性肝癌(PHC)在全球恶性肿瘤排名第6位[1]。2020年中国PHC发病例数占全球45.3%,是肝癌病例数最多的国家[2]。中国肝癌分期方案(CNLC)中提出PS3～4分或者Child-Pugh C级患者直接纳入肝癌Ⅳ期[3]。PHC Ⅳ期患者目前被推荐的西医疗法仅为对症治疗及舒缓疗护。研究显示迭加中医药治疗晚期肝癌有控制瘤体生长、延长患者生存期、提高患者生活质量、改善体力等作用[4]。乙型肝炎、肝硬化是我国PHC最常见的致病因素,王灵台教授认为“乙型肝炎、肝硬化、肝癌三病同治”才能达到治疗肝癌的最佳疗效[5]。柔肝消毒汤为祝峻峰教授在继承王灵台教授学术基础上,结合自身近30年临床经验,所创立的针对湿热毒蕴型乙型肝炎肝硬化后PHC的方剂,在临床使用过程中,该方虚实兼顾,临床疗效显著。本研究采用平行、随机、迭加设计的试验方法,观察中西医结合治疗对乙型肝炎肝硬化后晚期肝癌的临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021年3月1日至2021年6月30日上海市中医医院肝病科收治的乙型肝炎肝硬化后晚期PHC患者(Ⅳ期)62例,PHC的西医诊断参照2019 年国家卫生和计划生育委员会发布的《原发性肝癌诊疗规范》中的诊断标准[3]。中医辨证诊断根据《肿瘤中医诊疗指南》(中华中医药学会出版)中提出的标准进行中医辨证诊断[6]。将62例患者随机分为两组,治疗组患者32例,对照组患者30例。两组患者在治疗前的年龄、性别、病程、肿瘤个数、肿瘤最大直径、肝外转移情况、既往治疗情况(含手术、消融、介入、放化疗、靶向药物、免疫制剂)等方面,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者治疗前基线资料比较

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①具有自主意识,自愿接受,具有较好的依从性;②年龄18～75岁;③符合PHC临床或病理诊断标准,肝癌分期为Ⅳ期;④患者已知全部风险,自愿加入并签署《知情同意书》;⑤符合中医“湿热毒蕴证”证型。排除标准:①无法接受口服中药或有过敏史者;②有心理疾病或者精神病患者,预计依从性差患者;③近半月内消化道出血患者;④同时患有严重肾脏、心血管、造血系统等病症者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予西医基础治疗:①抗乙型肝炎病毒(恩替卡韦或者替诺福韦 1粒,口服,每日1次)。②保肝降酶(双环醇 50 mg,口服,每日2次)。③利尿消腹水(呋塞米、螺内酯、托伐普坦,根据体重和腹水量决定用量)。④提高免疫(胸腺肽 80 mg,皮下注射,每周2次)。⑤患者血清白蛋白低于28 g者补充人血白蛋白(人血白蛋白 10 g,静脉滴注,隔日1次)。⑥疼痛剧烈者给予舒缓止痛(吗啡缓释片10 mg,口服,每日1次)。治疗组患者西医基础治疗同对照组,另给予柔肝消毒汤:夏枯草、半枝莲、茯苓、野葡萄根、薏苡仁、猫人参、白术、石斛、枸杞子、太子参各15 g,浙贝母、山慈菇、猫爪草、蜂房、陈皮、香附各9 g,白花蛇舌草、黄芪各30 g,甘草3 g。

1.4 疗效及安全性指标

1.4.1 疗效性评价 (1)瘤体有效率及控制率:瘤体大小在治疗前及治疗8周后各记录1次。疗效的评定主要参考“实体瘤疗效评价标准”[7]。① 完全缓解(CR):无可见病灶,原靶灶全部消失,病理检查淋巴结短直径全部<10 mm;②部分缓解(PR):对比基线水平靶灶直径之和降低≥30%;③稳定(SD):对比基线水平靶灶直径之和降低<30%,或虽有上升但上升<20%;④进展(PD):发现靶灶直径和变大幅度≥20%,或新增病灶1个及以上。缓解率=(CR+PR)/总例数×100%;控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。(2)中位生存期(MST):自第一次开始给药到累积总生存率达到50%时持续的时间。(3)半年生存率:从首次用药至随访半年时存活人数占比。(4)生活质量评分(KPS评分):治疗前、治疗8周后各记录1次。采用KPS评分行为状况评分判定。提高:治疗后的评分较治疗前增加10分及以上。降低:治疗前得分较治疗后高出10分及以上。稳定:治疗前后的得分上下变化幅度低于10分。有效率=[(提高数+稳定数)÷总数]×100%。(5)体力状况按美国东部肿瘤协作组功能状态评分(ECOG PS)评价:治疗前、治疗8周后各记录1次。(6)肝功能(Alb、TBil、AST、ALT、γ-GT):治疗前、治疗8周后各记录1次。(7)甲胎蛋白(AFP):治疗前、治疗8周后各记录一次。(8)主要中医证侯积分:以《中药新药临床研究指导原则》[8]为参考,依据其所设定的“中医证候分级量化表”,按照症状无、轻、中、重的程度进行区分,具体的分值分配为:轻度主症按 2 分计,中度按 4 分计,重度按 6 分计,治疗前和治疗8周后各记录1次。

1.4.2 安全性指标 ①血常规、肾功能检查、心电图在治疗前、治疗8周后各记录1次;②一切不良反应。

2 结果

2.1 两组患者瘤体控制率比较 治疗组和对照组均无CR、PR病例,治疗组SD 24例,PD 8例,瘤体控制率75.0%;对照组SD 9例,PD 21例,瘤体控制率30.0%,两组患者瘤体控制率差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者中位生存期与半年生存率比较 治疗组患者中位生存期为199 d,半年生存率68.8%,对照组患者中位生存期为154 d,半年生存率33.3%。差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者生存曲线见图1。

图1 生存曲线对比

2.3 两组患者生活质量变化比较 治疗组患者KPS评分提高、稳定、下降分别为29、1、2例,有效率为93.7%;对照组患者KPS评分提高、稳定、下降分别为20、1、9 例,有效率为70.0%。两组患者KPS评分有效率差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组患者体力状况比较(ECOG PS) 见表2。

表2 两组患者ECOG PS比较 [M(Q)]

2.5 两组患者肝功能及AFP比较 见表3。

表3 两组患者肝功能及ATP比较 [M(Q)]

2.6 两组患者中医证侯积分比较 见表4。

表4 两组患者中医证侯积分比较 [M(Q)]

2.7 用药安全性与不良反应 两组患者肾功能、血常规、心电图等安全性指标并无显著改变(P>0.05)。用药后治疗组患者出现呕吐、腹泻各1例,对照组患者呕吐1例,均自行缓解,均无过敏、脱发、呼吸困难等发生,两组患者不良反应发生率差异无统计学意义。

3 讨论

学界将“乙型肝炎-肝硬化-肝癌”喻为PHC发病三部曲,乙型肝炎是最主要的肝癌病因[9]。这些患者大多有数十年的慢乙型肝炎病史,数年的肝硬化病史,经历了一个很长的病程,其临床特点与没有慢性肝病基础的肝癌是有很大不同的。王灵台教授认为乙型肝炎肝硬化后肝癌患者由于病久迁延,正气亏虚,邪毒内积而滞留不去,导致痰、热、瘀等病理产物停留,互相搏结则为积[10]。基于乙型肝炎肝硬化后肝癌的病机特点,王灵台教授认为治疗时应基于慢性肝炎、肝硬化的基础上进行思索和改进,力求“三病联治”。

祝峻峰教授从事中西医结合防治慢性肝病近三十年,在继承王灵台学术思想基础上,不断地进行新的探索与实践。祝教授发现晚期乙型肝炎肝硬化后肝癌患者多肝功能衰竭,在临床上也表现出很多虚弱的症状,但是正所谓“大实有羸状”,祝教授认为长期的湿热毒邪滞留人体不去才是人体正气耗伤的根本病因。若只见其虚不见其实,一见到患者乏力、腰酸等虚弱症状,直接单纯使用补益类药物,不仅不能达到扶正气的治疗目的,反而有可能引起湿热毒邪加重、正气耗伤的后果。祝教授在治疗乙型肝炎肝硬化后肝癌患者特别注重机体的阴阳平衡,针对乙型肝炎肝硬化后肝癌患者湿热毒蕴的病机特点,注重清热解毒散结,给邪气以出路,方中使用的猫爪草、野葡萄根、半枝莲、夏枯草等均具有解毒散结作用,实验研究提示这些中药可以抑制肿瘤细胞增殖、减少新生肿瘤血管生成[11-13]。在此基础上针对肝脏体阴而用阳的特点,祝教授给予患者黄芪、太子参、枸杞子等健脾补肾药物以使肝血有源,再加上香附等疏肝理气药物以使肝气调畅,最终达到柔肝解毒、带瘤生存的目的。

本次研究结果显示,柔肝消毒方联合基础西医治疗湿热毒蕴型乙型肝炎肝硬化后PHC(Ⅳ期)与单纯基础西医治疗相比,可减慢患者瘤体生长速度、提高患者中位生存期、提高半年生存率、改善患者主要中医症状、改善患者体力。虽不能逆转肝功能,但与对照组患者相比,迭加柔肝消毒汤治疗后,患者肝功能进展减慢。但两组治疗后AFP均有显著进展。两组患者用药安全性良好,无明显不良反应。其具体的机制值得进一步深入探讨。