冠心宁片在动脉粥样硬化性泛血管疾病防治中的研究进展

张丽 张辉 陈铁龙

[摘要] 泛血管疾病以动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）为主要病理特征，危及全身多处血管。冠心宁片由常用的活血化瘀中药丹参、川芎组成，主要用于治疗稳定性心绞痛。大量基础和临床研究证实，冠心宁片具有抗AS的作用，可用于动脉粥样硬化性泛血管疾病的防治。本文从调节血脂水平、抑制炎症反应、抗氧化应激、抗血小板聚集、保护血管内皮、调节肠道菌群及其代谢产物等方面，综述近年来冠心宁片抗AS的研究进展，旨在为动脉粥样硬化性泛血管疾病的防治提供理论依据。

[关键词] 泛血管疾病；动脉粥样硬化；冠心宁片

[中图分类号] R25；R54      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.024

泛血管疾病是一组以血管病变为共同病理特征的主要危及心脏、大脑、肾脏、四肢及大动脉等重要器官的系统性血管疾病，其中95%的血管病变为动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）[1]。目前，我国的心血管疾病患病人数约3.3亿，且患病率仍处于持续上升阶段，是城乡居民总死亡的首要原因[2]。中医强调辨证施治，泛血管医学是将多系统血管病变作为整体进行综合治疗。大部分中药通过多机制、多靶点、多信号通路发挥作用，应用于泛血管疾病防治前景广阔。丹参、川芎为冠心宁片的主要成分，是常见的活血化瘀中药，其治疗动脉粥样硬化性泛血管疾病效果显著[3]。本文从调节血脂水平、抑制炎症反应、抗氧化应激、抗血小板聚集、保护血管内皮、调节肠道菌群及其代谢产物等方面，综述冠心宁片防治动脉粥样硬化性泛血管疾病的研究进展，旨在为其更好地应用于临床提供参考。

1  冠心宁片防治动脉粥样硬化性泛血管疾病的理论基础

1.1  AS的发病机制

AS的发病机制较为复杂。目前认为，糖脂代谢和血流动力学异常引起的血管炎症、免疫系统调控紊乱、氧化应激及内皮功能障碍等均参与AS的发生、发展[3]；肠道菌群及其衍生代谢产物通过改变肠道内皮细胞通透性，诱发炎症，激活免疫系统等途径亦可导致AS的发生、发展[4-5]。

中医角度看，泛血管疾病因AS累及的血管不同，可有头晕头痛、猝然昏扑、半身不遂、沉默痴呆、胸部闷痛等不同表现，分属于祖国医学的眩晕、头痛、中风、痴呆、胸痹心痛等范畴。祖国医学认为AS病位在经脉，基本病机为气不运血、血行瘀滞，临床上常用益气活血中药防治AS[6]。

1.2  冠心宁片

冠心宁片由丹参、川芎两味中药经特殊提取工艺制成，主要用于治疗以胸部固定位置刺痛、绞痛等为主要表现的心血瘀阻型冠心病、心绞痛。林飞等[7]对《中华人民共和国药典》中治疗冠心病心绞痛的中成药进行配伍分析，发现活血化瘀是此病的核心治法，丹参、川芎是使用频数最高的药对。焦子贻等[8]分析2010～2020年中国知网、万方数据库和维普数据库中医药治疗冠心病心绞痛的用药规律，亦得出相同结论。冠心宁片以丹酚酸B、阿魏酸为质量控制指标。丹酚酸B是丹参水溶性活性成分的重要代表，具有抗氧化、抗炎、抗纤维化的药理作用，可通过清除氧自由基、调节抗氧化酶表达等途径，发挥对心脏、大脑、肝脏、肾脏和肠道等器官的保护作用[9]；阿魏酸可作用于核转录因子-κB和p38丝裂原激活的蛋白激酶等多条信号通路，在氧化应激、炎症、血管内皮损伤、纤维化、细胞凋亡和血小板聚集等多个方面具有生物活性[10]，两者具有协同作用，临床常用于治疗多种泛血管疾病[11-12]。

2  冠心宁片在泛血管疾病防治中的作用

2.1  调节血脂水平

血脂异常包括低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein- cholesterol，HDL-C）降低或以上共同存在的混合型血脂异常，是AS重要的危险因素。动脉粥样硬化性泛血管疾病患者的血脂异常较单血管（冠状动脉）疾病患者更加明显，LDL-C不達标者发生心血管事件的风险更高[13]。

冠心宁片可通过调节血清中TC、LDL-C、TG和HDL-C水平，干预AS进程。Zhang等[14]根据体质量和TC水平，将2～3月龄雄兔随机分为正常对照组（予正常饲料）、阿尔茨海默病组（予2%胆固醇饮食）和冠心宁组（予2%胆固醇饮食联合冠心宁片），12周后发现与阿尔茨海默病组相比，冠心宁组雄兔血清中的TC和LDL-C水平分别下降31.6%和37.8%。陈民利等[15]报道冠心宁片可明显降低大鼠血清TC水平。余茂强等[16]观察冠心宁片对糖尿病合并心血瘀阻证冠心病患者血脂的影响，发现冠心宁组血清TC、TG、LDL-C水平均低于对照组，而HDL-C水平高于对照组。

2.2  抑制炎症反应

多项研究表明，AS是一种由动脉壁中脂质颗粒积聚引发的慢性低度炎症性疾病，血浆中的C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）等炎症因子水平升高与心血管疾病患者的临床结局较差关系密切，抗炎治疗已成为AS防治的新策略[17-18]。俞峰等[19]在常规西药治疗的基础上加用冠心宁片，观察急性心肌梗死患者行经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）后其心肌灌注水平及炎症因子变化情况，发现观察组治疗前后IL-6、CRP和TNF-α水平差值大于对照组，且冠心宁组总有效率大于对照组，说明冠心宁片可降低稳定性心绞痛患者血清中超敏CRP及单核细胞趋化蛋白1水平[20]。综上，冠心宁片联合西药治疗可改善AS炎症反应，延缓泛血管疾病AS的发生发展。

2.3  抗氧化应激

活性氧（reactive oxygen species，ROS）的过量产生引起氧化应激，导致血管损伤是AS的关键环节，靶向预防氧化应激是治疗AS的重要策略[21]。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是一种抗氧化金属酶，能清除体内有害氧自由基，维持机体氧化和抗氧化平衡[22]；丙二醛（malondialdehyde，MDA）被视为氧自由基生成的指标，常通过其含量高低评价脂质过氧化的程度[23]。冠心宁片通过降低ROS水平、提高机体清除氧自由基能力、抗脂质过氧化等方式发挥抗AS作用。胡飞等[24]研究表明冠心宁片可降低心肌缺血再灌注损伤大鼠的血浆MDA水平；齐澳等[25]研究发现冠心宁片中的丹参多糖和川芎多糖对苯肼诱导的斑马鱼氧化损伤有抑制作用；余善祖等[26]研究发现使用冠心宁片后患者的血清SOD水平明显高于仅行PCI治疗的患者。

2.4  抗血小板聚集

血小板是斑块破裂和动脉血栓形成的关键媒介，血小板能感知血管微环境的改变，在内皮功能紊乱时迅速激活并黏附于受损血管，维持血管的完整性[27]。此外，被激活的血小板会促进免疫细胞在内膜上迁移，通过表面受体的参与或炎症因子的释放加速AS进程[28]。崔保星等[29]研究发现，常规西药联合冠心宁片可明显降低心血瘀阻型冠心病心绞痛患者血小板聚集和红细胞聚集指数的变化。另有实验表明，冠心宁片结合小剂量氯吡格雷可增加其抗血小板聚集作用，使高出血风险不稳定性心绞痛患者血小板聚集率明显下降，延长凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间[30]。

2.5  保护血管内皮

血管内皮损伤是AS的触发因素和关键因素。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是调控血管稳态和通透性的重要物质，可通过诱导微血管生成而参与AS的发生、发展[31]。内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是一种具有收缩血管作用的多肽，一氧化氮（nitric oxide，NO）是一种重要的血管扩张剂，二者均由内皮细胞分泌，NO介导的血管舒张与ET-1介导的血管收缩失衡是冠状动脉微血管功能障碍的重要特征[32]。邹煜等[33]观察急性心肌缺血犬模型的心功能、血流动力学等情况，结果显示冠心宁片可显著提高心肌缺血犬的血浆NO浓度，持续时间达3h。步晨音等[34]将稳定性冠心病患者分为冠心宁组和研究组（冠心宁片联合依那普利），比较两组的临床疗效和血清VEGF、ET-1、NO水平，结果显示，治疗后研究组的血清VEGF和NO水平均显著高于对照组，ET-1水平显著低于对照组。综上，冠心宁片通过改善血管内皮细胞的分泌功能、调节血管舒缩，发挥保护血管内皮的作用，从而延缓AS进展。

2.6  调节肠道菌群及其代谢产物

近年研究表明，短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）、胆汁酸（bile acid，BA）等肠道菌群及其代谢产物与AS的发生、发展密切相关[35]。高脂饮食可诱导TMAO的生成，TMAO可导致TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1β等炎症因子的表达及含胆固醇泡沫细胞的形成，促进动脉斑块的发展，最终引起心血管疾病[36-37]。BA是胆固醇的主要代谢产物，肠道微生物亦能调节BA的比例，当机体处于失调和不健康状态时，肠道微生物引起次级BA减少、鹅去氧胆酸等初级BA增加，激活法尼醇X受体，下调BA生成，促进冠心病AS的发展[38]。SCFA是肠道微生物通过发酵复杂碳水化合物而产生的代谢物，乙酸、丙酸和丁酸是含量最丰富的SCFA，SCFA可通过与相应受体结合，发挥调节血压、抗炎、改善胰岛素抵抗等作用[39-40]。

杨钦钦[41]研究揭示，冠心宁片可增加高脂诱导小型猪肠道菌群丰度和多样性，有效改善肠道菌群的生态结构紊乱，其机制可能与靶向调节变形菌门、埃希菌属、普氏菌属、乳酸菌种等菌群功能有关，与郁晨[42]的研究结论一致。在微生物代谢产物方面，冠心宁片可明显增加AS模型小型猪粪便中的丙酸、丁酸等SCFA含量，显著降低初级BA含量，提高次级BA含量，表明冠心宁能通过调节肠道菌群促进初级BA转化并增加BA排泄，从而降低胆固醇含量；同时，冠心宁可显著降低AS模型小型猪粪便和肝脏中的胆碱水平、TMAO含量和粪便总TMAO相关代谢产物含量，推测冠心宁片抗西藏小型猪AS的形成可能与调节菌群及其代谢产物SCFA、TMAO、BA有关[43]。

综上，冠心宁片可通过调节血脂水平、抗炎、抗氧化应激、抗血小板聚集、调节肠道菌群等多种方式干预AS进程，发挥防治泛血管疾病的作用。但目前相关研究多局限于临床疗效，对其具体分子机制及信号通路仍需进一步深入挖掘研究，且关于冠心宁片防治泛血管疾病的远期疗效及对长期终点心血管事件的改善尚不明确。

[参考文献][1] 《泛血管疾病综合防治科学声明》工作组. 泛血管疾病综合防治科学声明[J]. 中国循环杂志， 2019， 34（11）： 1041–1046.

[13] 中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）[J]. 中国循环杂志， 2016， 31（10）： 937–953.

[24] 胡飞， 戎亦骊， 朱科燕， 等. 冠心宁片对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用研究[J]. 中国比较医学杂志， 2017， 27（5）： 76–82.

[36] SUN X， JIAO X， MA Y， et al. Trimethylamine N-oxide induces inflammation and endothelial dysfunction in human umbilical vein endothelial cells via activating ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2016， 481（1-2）： 63–70.