白细胞介素与子宫内膜异位症的相关性研究进展

陈亚慧 王琳 王亚楠 周燕 董燕 孙琳

[摘要] 子宫内膜异位症是育龄期女性的常见病和难治病，发病率不断升高。子宫内膜异位症是指子宫内膜组织在子宫腔以外部位生长，常引起慢性盆腔疼痛、盆腔粘连、痛经，甚至导致不孕症。子宫内膜异位症的发生与慢性炎症密切相关，细胞因子和趋化因子等慢性炎症因子参与这一过程，并可能调节免疫细胞。多项研究表明，子宫内膜异位症与慢性炎症因子白细胞介素（interleukin，IL）密切相关。本文对子宫内膜异位症的发病机制及IL在其发生发展过程中的作用的最新研究进展进行综述。

[关键词] 子宫内膜异位症；白细胞介素；炎症反应

[中图分类号] R711.71      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.030

子宫内膜异位症为妇科的常见病[1]，是指子宫腔外的子宫内膜组织生长，异位子宫内膜组织由腺体、基质细胞、巨噬细胞、神经和血管组成，持续性盆腔疼痛、盆腔粘连及不孕症是其主要临床表现，严重影响女性的身心健康和生活质量[1-2]。大量研究表明，子宫内膜异位症与炎症、免疫、遗传、激素、环境等因素密切相关[3-5]。目前，子宫内膜异位症的发病机制尚不明确，存在子宫内膜种植学说等多种假说，已被广泛接受的是月经逆行理论，即脱落的子宫内膜随月经逆流种植在腹腔内；但并非所有月经逆行女性均会罹患子宫内膜异位症，必然有其他因素参与该疾病的发生、发展进程，诱导的免疫和炎症可能是其中因素之一[1，6]。研究表明，子宫内膜在种植过程中可能激活局部免疫反应，免疫反应不足以消除子宫内膜异位病变，从而吸引巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞等多种炎症细胞；同时被募集到病灶的炎症细胞分泌白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等多种炎症因子；这些炎症因子依次反作用于炎症细胞，使更多的炎癥细胞被募集[5，7-8]。此外，这些炎症因子可改变腹膜和盆腔原有环境，形成新的炎症微环境，进一步促进子宫内膜异位病灶的生长、植入、浸润和迁移[7]。Jiang等[9]研究表明，子宫内膜异位症患者血清和腹水样本中的IL-6、IL-37水平高于对照组，这些细胞因子可作为诊断子宫内膜异位症的生物标志物。Kokot等[10]研究证实，与有良性妇科疾病但无子宫内膜异位症患者及健康女性受试者相比，子宫内膜异位症患者血清中的IL-1β、IL-6水平显著升高；与Ⅲ期子宫内膜异位症患者比较，Ⅳ期患者的血清IL-6水平显著升高，表明炎症因子与子宫内膜异位症存在相关性，其表达水平可能是子宫内膜异位症侵袭性或严重程度的潜在标志。

1  IL-1与子宫内膜异位症

IL-1是先天免疫和炎症反应的中心介质，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，包括IL-1α和IL-1β两种分子形式[7]。IL-1β通过其受体促进细胞信号传导，其生物学作用包括围炎症反应、免疫反应和宿主防御；目前已在多种慢性炎症性疾病中观察到IL-1β的过度表达[11]。多项研究表明，IL-1可加重子宫内膜异位症病变是通过IL-1β作用于子宫内膜间质细胞实现的。Kokot等[10]研究发现，子宫内膜异位症患者的血清IL-1β水平明显高于健康受试者，表明IL-1β与子宫内膜异位症的发生、发展过程密切相关。子宫内膜异位症上皮细胞IL-1β的表达与更严重的深部性交困难显著相关[12]。IL-1β可诱导丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）的信号激酶胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）的激活，促进环氧化酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）的表达[13-14]。COX-2是前列腺素（prostaglandin，PG）E2合成的限速酶，可被有丝分裂原、促炎症细胞因子、生长因子、肿瘤促进剂和细菌毒素诱导，增加COX-2及其衍生PGE2的生成，调节人子宫内膜异位症基质细胞的存活、迁移和侵袭[15]。另有研究指出子宫内膜异位症和子宫腺肌病患者的PGE2和PGF2α水平较高，分别与阴道痛觉过敏和痛经严重程度呈正相关[7]。

2  IL-6与子宫内膜异位症

IL-6是子宫内膜异位症中的促炎症细胞因子和血管生成因子之一，可由表皮细胞和单核巨噬细胞表达，在机体免疫调节、炎症反应及组织修复过程中起重要作用[9，15-16]。正常情况下，IL-6水平相对较低；当发生促免疫反应事件时，IL-6水平急剧增加[17-18]。Jiang等[9]研究发现，子宫内膜异位症患者血清和腹腔液中的IL-6水平高于无子宫内膜异位症女性。Mosbah等[19]研究发现，IL-6水平随子宫内膜异位症严重程度的增加而显著增加。

3  IL-8与子宫内膜异位症

IL-8不仅是中性粒细胞和T细胞趋化活性的趋化因子，还是一种有效的血管生成剂[20]。单核细胞、巨噬细胞、在位和异位子宫内膜基质细胞是IL-8的主要来源[16]。IL-8可能与异位子宫内膜细胞的黏附、侵袭、着床和增殖等子宫内膜异位症发生发展全过程相关，推测IL-8可能通过刺激活化的T细胞中的Fas配体细胞凋亡、抑制中性粒细胞凋亡，保护异位子宫内膜细胞免于凋亡[20-21]。Mihalyi等[22]研究指出，与对照组相比，子宫内膜异位症患者和轻度子宫内膜异位症患者的血浆IL-6、IL-8等水平均有所升高；且在中重度子宫内膜异位症患者中，血浆IL-6、IL-8、超敏C反应蛋白等水平明显高于对照组。

4  IL-33与子宫内膜异位症

IL-33是IL-1家族的促炎症细胞因子，通过生长刺激表达基因2刺激骨髓和淋巴细胞；功能性的IL-33被释放到细胞外环境，可特异性与生长刺激表达基因2受体结合，招募髓样分化蛋白88和转录因子，通过细胞信号传导引发炎症反应[23-24]。Ono等[25]研究显示，巨噬细胞的吞噬能力随IL-33的作用而降低，IL-33刺激的巨噬细胞无法清除异位子宫内膜，导致子宫内膜异位症的发生，推测IL-33可能是子宫内膜异位病变的M2型巨噬细胞诱导剂。

5  IL-10与子宫内膜异位症

IL-10是一种免疫抑制细胞因子，可通过自分泌调节。IL-10的受体由IL-10Rα和IL-10Rβ组成，其中IL-10Rβ的表达相对广泛，而IL-10Rα仅局限于白细胞和淋巴器官，在单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、CD4+和CD8+ T细胞、树突细胞、B细胞和肥大细胞中的表达水平特别高[26]。研究表明，IL-10及其受体通过直接抑制抗原呈递细胞的功能，抑制抗原特异性T细胞的激活或分化。研究发现，与健康女性相比，子宫内膜异位症患者血清中的IL-10水平升高[27]。IL-10与自然杀伤细胞中的IL-10β受体结合，激活IL-10/Janus激酶1/转录激活因子3（signal transducer and activator transcription 3，STAT3）级联反应，其中磷酸化的STAT3同源二聚体在数秒内易位至细胞核，激活靶基因的表达[28]。Yang等[26]研究推测，子宫内膜异位症细胞和巨噬细胞共培养系统中的IL-10和转化生长因子-β可能是子宫内膜异位症患者杀伤相关细胞因子分泌减少、自然杀伤细胞的细胞毒性降低的原因，表明在子宫内膜异位症的发病过程中，局部免疫微环境在损害自然杀伤细胞介导的抗子宫内膜异位症免疫中起关键作用。Sipak- szmigiel等[4]研究发现子宫内膜异位症和卵巢恶性肿瘤患者血清、腹膜液中IL-10和TNF-α水平比较，差异均有统计学意义。Crispim等[29]研究发现，区分卵巢恶性肿瘤和子宫内膜异位症的临界值为12.56pg/ml，当IL-10血清浓度大于临界值时，卵巢恶性肿瘤可能性更大。综上，IL-10的血清浓度有可能成为区分子宫内膜异位症和卵巢恶性肿瘤的标志物[4，29]。

6  IL-37与子宫内膜异位症

IL-37是固有炎症反应的天然抑制因子，可抑制促炎症细胞因子的分泌[30]。研究表明，IL-37在异位内膜和在位内膜中高表达，可能通过调节免疫系统，在子宫内膜异位症的发生、发展中发挥作用[31]。Fan等[32]研究显示，与无子宫内膜异位症女性相比，子宫内膜异位症患者的血清IL-37水平显著升高，血清IL-37鉴别子宫内膜异位症的敏感度和特异性分别为81.48%和83.33%，推测IL-37可能在子宫内膜异位症的免疫反应中发挥重要作用，血清IL-37水平有望成为子宫内膜异位症的诊断标志物。IL-37可降低促炎症细胞因子的表达，抑制固有免疫和适应性免疫功能，其抑制促炎症细胞因子的作用可能是通过抑制核转录因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）介导的[5]。Kaabachi等[30]对NF-κB的激活进行量化，发现子宫内膜异位症患者腹腔液中核转录因子-κB的DNA结合活性较对照组显著升高，NF-κB活化與腹腔液中IL-37mRNA的表达呈负相关，提示IL-37可能抑制子宫内膜异位症患者NF-κB的活化，抑制免疫功能[5，30，33]。

7  其他IL与子宫内膜异位症

其他IL的表达也在子宫内膜异位症中发生变化。IL-17A是一种由辅助性T细胞（helper T cell，Th cell）17产生的细胞因子。IL-17A可能通过血管内皮生长因子和IL-8介导的途径增强病变的血管化，还可通过诱导子宫内膜异位病变产生趋化因子来募集免疫细胞，从而在促进炎症反应方面发挥关键作用[34]。子宫内膜异位症患者的血清和腹膜中Th2细胞因子水平明显高于无疾病受试者。IL-4是主要的Th2细胞因子，具有抗炎作用，研究表明IL-4在晚期子宫内膜异位症患者中显著增加[35]。综上，IL-4在子宫内膜异位症的病理和生理学中起重要作用。

综上，慢性炎症在子宫内膜异位症的发生、发展中起重要作用，炎症细胞因子在促生长、黏附、侵袭、子宫内膜异位症、促纤维化等方面也具有关键作用，IL是引起各种急慢性炎症和免疫反应的重要介质，在子宫内膜异位症入侵和种植过程中发挥关键作用。

[参考文献][1] SAUNDERS P T K， HORNE A W. Endometriosis： Etiology， pathobiology， and therapeutic prospects[J]. Cell， 2021， 184（11）： 2807–2824.

[3] ZUBRZYCKA A， MIGDALSKA-S?K M， J?DRZEJCZYK S， et al. Circulating miRNAs related to epithelial- mesenchymal transitions （EMT） as the new molecular markers in endometriosis[J]. Curr Issues Mol Biol， 2021， 43（2）： 900–916.

[10] KOKOT I， PIWOWAR A， J?DRYKA M， et al. Diagnostic significance of selected serum inflammatory markers in women with advanced endometriosis[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（5）： 2295.

[18] SONG Y， SU R W， JOSHI N R， et al. Interleukin-6 （IL-6） activates the NOTCH1 signaling pathway through E-proteins in endometriotic lesions[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2020， 105（5）： 1316–1326.

[25] ONO Y， YOSHINO O， HIRAOKA T， et al. IL-33 exacerbates endometriotic lesions via polarizing peritoneal macrophages to M2 subtype[J]. Reprod Sci， 2020， 27（3）： 869–876.

[33] BARNABEI L， LAPLANTINE E， MBONGO W， et al. NF-κB： At the borders of autoimmunity and inflammation[J]. Front Immunol， 2021， 12： 716469.