INSURE研究解读：吲哚布芬在卒中领域的应用价值

蒲善宇，潘岳松，王拥军

吲哚布芬是一种可逆性环氧合酶-1（cyclooxygenase 1，COX-1）抑制剂，与阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛等抗血小板药物相比，吲哚布芬可通过抑制血小板COX-1，减少血栓素合成，阻断血小板聚集，并且其抗血小板作用可在停药后24 h内消退，所以其出血风险可能低于上述其他抗血小板药物。最近发布的吲哚布芬对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中（indobufen versus aspirin in acute ischemic stroke，INSURE）研究未能证明吲哚布芬降低急性中重度缺血性卒中复发风险的作用不劣于阿司匹林，这引起了临床对该药在预防卒中复发方面应用的疑虑[1]。事实上，每种抗血小板药物均有其适应证和不足，选择适当的抗血小板药物需要全面评估患者情况。在部分患者群体中，吲哚布芬仍然可作为阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物的替代品，尤其是在易发生胃肠道反应和出血风险高的患者群体中。此外，吲哚布芬可能在某些特定的卒中亚组人群中具有潜在的应用价值。

1 INSURE研究及结果概述

INSURE研究的主要结果发表在2023年第6期Lancet Neurol上[1]。该研究对“吲哚布芬在降低中重度缺血性卒中患者90 d卒中复发风险方面不劣于阿司匹林”的假设进行检验，是一项随机、双盲、对照、非劣效性的多中心临床试验，在中国的163个分中心进行。INSURE研究是目前唯一比较吲哚布芬和阿司匹林用于卒中二级预防的大规模临床试验，其结果显示，对于急性中重度缺血性卒中患者，没有足够的证据表明吲哚布芬在降低90 d卒中复发风险方面不劣于阿司匹林。研究数据分析显示，吲哚布芬组的卒中事件复发率高于阿司匹林组，但吲哚布芬组中度或重度出血的风险有低于阿司匹林组的趋势，不过这种趋势未达到统计学意义。既往临床研究提示，使用吲哚布芬治疗缺血性心脑血管疾病，患者的胃肠道损伤和出血风险低于阿司匹林[2]。最近发表的冠状动脉药物支架术后比较吲哚布芬与阿司匹林的随机对照试验（a randomized controlled trial of indobufen versus aspirin aftercoronary drug-eluting stentimplantation，OPTION）表明，吲哚布芬联合氯吡格雷与阿司匹林联合氯吡格雷相比，可显著降低肌钙蛋白阴性且接受冠状动脉药物洗脱支架置入术患者的1年净不良临床事件[心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、明确的或可能的支架内血栓或出血学术研究联盟标准（Bleeding Academic Research Consortium criteria，BARC）中的2型、3型和5型出血]风险，这一效果主要是由出血事件的减少驱动的，而没有缺血事件的增加[3]。上述研究结果表明，吲哚布芬可能具有更“温和”的抗血小板作用，其出血风险更低，临床应用可能更安全。

2 常用抗血小板药物的特点

抗血小板治疗是缺血性卒中和TIA发作二级预防的重要策略，在临床实践中，选择预防卒中复发的抗血小板药物是一个关键问题。事实上，阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、吲哚布芬以及其他抗血小板药物都有各自的特点和特定的临床适应证（表1）。

表1 常用抗血小板药物的特点和应用比较

每种抗血小板药物都有其优势和劣势，并适用于不同的临床情况。阿司匹林是一种不可逆的COX-1抑制剂，是目前最常用的抗血小板药物，用于轻度或严重卒中患者的二级预防。然而，部分患者可能存在阿司匹林抵抗[4]，还有部分患者存在阿司匹林相关胃肠道不耐受和出血的风险[5]。西洛他唑是一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，具有抗血小板、抗血栓形成和血管舒张作用。中国和日本的两项研究证明西洛他唑用于亚洲人群卒中二级预防有效且安全[6-7]。不过，应用西洛他唑时，患者头痛、腹泻、心悸、头晕的发生率高于阿司匹林，这可能限制了西洛他唑在卒中二级预防中的应用。氯吡格雷是一种ADP受体抑制剂，可单独使用，也可作为与另一种抗血小板药物（如阿司匹林）双联治疗的一部分，用于治疗轻度卒中或TIA患者。然而，对于CYP2C19、ABCB1和F2R变异基因携带者，氯吡格雷的疗效受到基因多态性的影响[8-12]。对于这部分患者，可以考虑使用其他抗血小板药物，如替格瑞洛或吲哚布芬。吲哚布芬是一种可逆性的COX-1抑制剂，其胃肠道反应和出血风险较低，停药后24 h内患者的血小板功能即可恢复。目前吲哚布芬被建议作为高出血风险或高消化道损伤风险卒中患者的抗血小板治疗方案[12]。

3 INSURE研究的启示

INSURE研究多个安全性终点的结果显示，吲哚布芬的安全性有优于阿司匹林的趋势。主要安全性终点方面，组间差异虽未达到统计学意义，但吲哚布芬组中根据链激酶和t-PA在冠状动脉闭塞全球应用（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries，GUSTO）研究定义的中重度出血发生率低于阿司匹林组；此外，吲哚布芬组90 d内发生颅内出血的比例低于阿司匹林组。次要安全终点方面，接受吲哚布芬治疗的患者90 d和1年内任何出血事件的发生率均低于阿司匹林治疗的患者；吲哚布芬组的不良事件发生率低于阿司匹林组，两组严重不良事件的发生率相似，吲哚布芬组略低于阿司匹林组。尽管这些安全性终点的组间差异未达到统计学意义，但这些结果都指向吲哚布芬的安全性更优。

INSURE研究的结果在一定程度上引起了临床医师对使用吲哚布芬预防卒中复发的关注。这是否意味着吲哚布芬暂时宣告退出卒中二级预防领域？显然并非如此。首先，所有的随机对照试验都会集中在一个特定的研究问题上，其结果不能被推广到所有患者具体的临床情况。INSURE研究的重点是比较在中重度卒中患者中吲哚布芬和阿司匹林的二级预防作用，排除了心源性卒中、较轻（NIHSS评分<4分）或较重（NIHSS评分>18分）卒中或接受过血栓切除术的患者。其次，INSURE研究是一项吲哚布芬和阿司匹林单一用药的比较试验，其结果不能代表吲哚布芬加用其他抗血小板药物联合抗血小板策略的有效性和安全性。再次，吲哚布芬仍可作为高出血风险或消化道损伤风险卒中患者的抗血小板治疗选择。部分患者存在阿司匹林抵抗，或有与阿司匹林相关的胃肠道不耐受和出血风险，或携带CYP2C19功能缺失等位基因而对氯吡格雷有耐药性等问题。在这些情况下，吲哚布芬是一种替代药物。最后，吲哚布芬可能在某些潜在的亚组患者中有不劣于阿司匹林的作用。INSURE研究的亚组分析结果显示，吲哚布芬在女性、既往接受过抗血小板治疗、发病至随机化时间<24 h和NIHSS评分≥10分的亚组患者人群中有不劣于阿司匹林的趋势[1]。

综上所述，在选择抗血小板药物前需要进行综合、全面的患者评估，考虑患者的病史、症状、年龄、性别、遗传因素和其他药物治疗等多种因素。根据不同患者的情况，结合不同药物的适应证、优缺点、安全性、不良反应以及经济成本等要素综合考虑。尽管INSURE研究未能证实吲哚布芬在急性中重度卒中整体人群中的有效性非劣于阿司匹林，但吲哚布芬仍有其适用的卒中人群。考虑到吲哚布芬在安全性方面的潜在优势和亚组分析结果的阳性信号，未来的研究可以将重点放在探索吲哚布芬的适用亚组人群上。