代谢性脑血管病：概念、方法、挑战和未来方向

许杰，王拥军

脑血管病发病率高、复发率高、致残率高、死亡率高、社会负担重，我国脑血管病疾病负担居全球首位。据全球疾病负担工作组估算，中国居民发生脑血管病的终生风险高达39.3%，远高于全球24.9%的平均水平[1]。研究表明，87%的脑血管病风险归因于代谢异常[2]。目前，代谢性心血管病的概念已被明确提出，而代谢性脑血管病（cerebro-metabolic disease）目前还没有一个公认的定义。了解什么是代谢性脑血管病及其重要性至关重要：一方面，在全球范围内，西方人群心血管病发病率高，而中国人群脑血管病发病率高，代谢导致的脑血管病比例高，但由于缺乏明确的概念，限制了该领域相关研究的发展及临床综合管理的完善[3]；另一方面，与心血管病相比，脑血管病的异质性更强，包括出血性脑血管病、缺血性脑血管病和脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）等，代谢危险因素在不同亚型的脑血管病中发挥的作用不同，且目前部分结论尚存争议，仍需要更多的循证医学证据。据此，本文综合分析了脑血管病代谢危险因素的流行病学负担及循证医学证据，明确代谢性脑血管病的定义及分类，综述代谢危险因素导致的多器官水平的代谢稳态失衡、新型代谢药物的作用靶点及研发现状，明确目前面临的挑战并展望未来的研究方向。

1 脑血管病代谢危险因素的流行病学负担及循证医学证据

1988年，世界卫生组织首次提出了代谢综合征的4项重要危险因素：脂代谢异常、糖代谢异常、高血压和肥胖。近年来，越来越多的证据表明，除上述4项传统危险因素外，炎症、高同型半胱氨酸血症、高尿酸血症及肠道菌群代谢等残余代谢危险因素在脑血管病的发生、发展过程中也发挥着重要作用，进一步增加了代谢性脑血管病的风险。

1.1 传统代谢危险因素

1.1.1 脂代谢异常 脂代谢异常是代谢性脑血管病的核心代谢危险因素，尤其是大动脉粥样硬化型缺血性脑血管病的首要驱动因素。2018年中国居民营养与慢性病状况报告显示，我国成人血脂异常总患病率为35.6%[4]。目前，在流行病学、遗传学和临床干预方面研究证据最为充分的是LDL-C，而TG的临床证据并不充分，另外，因升高HDL-C药物的临床研究多为阴性结果，目前相关指南已经不再推荐应用升高HDL-C的药物[5]。近期越来越多的研究提示，富含TG的脂蛋白及其残粒，以及脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]也参与了动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）发生和发展的病理过程[5-6]。荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，ASCVD事件风险降低20%～23%[7-9]。强化降低胆固醇水平预防卒中（stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels，SPARCL）研究和卒中患者血脂达标（treat stroke to target，TST）研究是缺血性脑血管病领域降脂治疗的两项基石研究，确定了缺血性脑血管病人群强化降脂二级预防方案和血脂的靶目标水平[10-11]。近期前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂在高危人群中的心血管预后（further cardiovascular outcomes research with PCSK9 inhibition in subjects with elevated risk，FOURIER）研究和急性冠状动脉综合征应用阿利西尤单抗心血管预后评价（eva lu at ion of cardiovascular outcomes after an acute coronary syndrome during treatment with alirocumab，ODYSSEY OUTCOMES）研究证明了PCSK9抑制剂在ASCVD人群中具有明确疗效[12-13]。随着小核酸药物的出现，尤其是针对LDL-C和Lp（a）的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）和反义寡核苷酸降脂药物的出现为血脂长期管理提供了更便捷高效的方案。

1.1.2 糖代谢异常 糖代谢异常（糖尿病前期与糖尿病）是脑血管病的重要危险因素之一。高血糖对心脑血管系统的危害是一个缓慢、进行性累积的过程，随着糖尿病的发生及其病程的逐渐延长，血管损害逐渐加重。中国糖代谢异常人群最近10年来迅速增长，2017年，我国18岁及以上成人的糖尿病和糖尿病前期的患病率分别为12.8%和35.2%[14]。在所有脑血管病患者中，有糖尿病病史者占19.4%、新诊断糖尿病者占22.9%、糖耐量异常者占26.4%，所有糖代谢异常患者占比高达68.7%[15]。长期以来，降糖药物和降糖治疗是否能够带来心血管获益，一直存在争论，也是心脑血管领域研究的热点。英国糖尿病前瞻性研究（the UK prospective diabetes study，UKPDS）的10年随访结果使人们看到了希望的曙光：强化血糖控制可降低大血管、微血管并发症风险，可使微血管疾病风险下降24%、心肌梗死风险下降15%[16]。糖尿病患者应用恩格列净的心血管结局评价（empagliflozin-cardiovascular outcome event trialin type 2 diabetes mellitus patients，EMPA-REG OUTCOME）、糖尿病患者应用利拉鲁肽的长期心血管结局评价（liraglutide effect and action in diabetes:evaluation of cardiovascular outcome results-a long term evaluation，LEADER）和司美格鲁肽在2型糖尿病治疗中的持续稳定性（semaglutide unabated sustainability in treatment of type 2 diabetes，SUSTAIN）6 等研究先后证实了钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂恩格列净、胰高血糖素样肽-1（lucagon-like peptide-1，GLP-1）类似物利拉鲁肽和司美格鲁肽能够降低缺血性卒中、心肌梗死和心血管性死亡等主要复合终点事件的发生风险[17-19]。对于缺血性卒中患者，卒中后胰岛素抵抗干预（insulin resistance intervention after stroke，IRIS）研究发现吡格列酮使卒中复发或心肌梗死风险降低24%[20]。随着循证医学证据不断积累，对于合并确诊糖尿病的ASCVD患者，尽早启动新型降糖药物治疗将使患者收获更充分的心脑血管获益。

1.1.3 高血压 高血压是脑血管病的首位可控性危险因素，根据中国慢性病及危险因素监测数据，2018年我国成人高血压患病率为27.5%，因高血压死亡的人数达254万[14，21-22]。研究发现平均收缩压（systolic blood pressure，SBP）高于115 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）与50%～60%的缺血性脑血管病和70%以上的出血性脑血管病发生风险相关[23]。40～69岁的人群中，SBP每增加20 mmHg，脑血管病风险增加1倍[23]。高血压的防控与心脑血管病风险降低密切相关。荟萃分析显示，血压长期下降5～6 mmHg，脑血管病发生风险降低35%～40%[24]。卒中后降压治疗研究（post-stroke antihypertensive treatment study，PATS）和培哚普利预防卒中复发研究（perindopril protection against recurrent stroke study，PROGRESS）均证实降压治疗可显著降低脑血管病患者的卒中复发风险[25-26]。急性脑出血强化降压试验（intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial，INTERACT）1结果显示，早期强化降压治疗（SBP<140 mmHg）可减少血肿扩大且具有良好的耐受性[27]。INTERACT 2结果提示，轻中度急性脑出血患者早期强化降压（SBP<140 mmHg）能够改善患者90 d神经功能预后[28]。INTERACT 3结果证明，在发病数小时内采取迅速强化降压、降糖、降温及抗凝等组合管理策略可以明显改善急性自发性脑出血患者的功能预后[29]。强化降压干预收缩期血压试验（systolic blood pressure intervention trial，SPRINT）表明，强化降压可显著降低高血压患者主要不良心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）和全因死亡的发生率[30]。皮质下小卒中二级预防（secondary prevention of small subcortical strokes，SPS3）研究对腔隙性梗死患者进行分析，结果提示SBP目标<130 mmHg时脑出血发生率明显降低[31]。另外，高血压也是目前CSVD最为明确的危险因素，降压治疗能有效延缓CSVD的疾病进展[32]。有研究表明，对CSVD患者进行长期血压管理可有效降低脑血管病的复发风险[25]。

1.1.4 肥胖 肥胖是脑血管病的独立危险因素，往往与糖尿病、血脂异常和高血压等代谢危险因素并存。2018年中国慢性病及危险因素监测数据显示，我国18～69岁成人肥胖的年龄标化患病率为16.8%[14]。肥胖在脑血管病高危人群中患病率为31.76%[14]，超重和肥胖在心血管病高危人群中患病率为44.1%[33]。临床实践中多采用BMI作为肥胖与相关疾病关联的人体测量指标。研究显示，肥胖患者的心血管代谢多重疾病（包括2型糖尿病、冠心病及脑血管病3项疾病中的至少2项）风险是BMI正常人群的10倍以上[34]。此外，中心型肥胖的相关指标如腰围、腰臀比、腰围-身高比、腰围-大腿围比、体脂肪指数、身体形态指数等能更准确和更全方位地预测相关的心血管病风险。系统综述和荟萃分析结果显示，中心型肥胖相关指标的升高与全因死亡风险增加有关[35]。对脑血管病患者进行长期随访发现，肥胖人群有较高的ASCVD和死亡风险[36-37]。

1.2 残余代谢危险因素

1.2.1 炎症 炎症与脑血管病密切相关，是动脉粥样硬化发生和发展的重要因素。h s-CR P每升高1 m g/L，将增加2 6%的卒中复发风险[38]。越来越多的研究发现，hs-CRP水平升高对MACE复发和全因死亡具有预测作用。当LDL-C水平正常时，hs-CRP升高仍然会增加ASCVD的发生风险[39]。鹿特丹研究发现CRP水平升高与腔隙性脑梗死和脑白质病变的发生、发展相关[40]。卡那单抗抗炎治疗血栓结局事件研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcome study，CANTOS）结果显示，IL-1β单克隆抗体卡那单抗治疗可显著降低患者的hs-CRP水平并减少心血管事件风险[41]。CANTOS的结果使抗炎治疗在ASCVD中的获益得到了确认，残余炎症风险的控制也成了心血管病治疗新靶点。目前正在开展的秋水仙碱治疗非致残性脑血管事件高危人群的疗效（colchicine in high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events，CHANCE 3）研究，拉开了在缺血性脑血管病患者中抗炎治疗降低卒中复发及MACE发生风险的序幕。

1.2.2 高同型半胱氨酸血症 Hcy是一种含硫氨基酸，是人体必须氨基酸中蛋氨酸的代谢产物。近年来高同型半胱氨酸血症的患病率逐年提高，2018年，研究者对来自我国31个省级行政区的110 551名40岁以上居民调查发现，以15.0 µmol/L为界值诊断高同型半胱氨酸血症，其患病率达25.9%[42]。高同型半胱氨酸血症与脑血管病及其他血管性疾病的发生风险增加有关，荟萃分析显示，血液中Hcy每升高5 µmol/L，脑血管病风险增加59%；每降低3 µmol/L，脑血管病风险降低24%[43]。有研究发现补充叶酸、维生素B6和维生素B12可以降低血液中Hcy的水平。中国卒中一级预防试验（china stroke primary prevention trial，CSPPT）结果显示，在依那普利基础上加用叶酸可以降低高血压患者的首次卒中风险[44]。不过在卒中二级预防方面，两项大型B族维生素治疗试验——维生素干预预防卒中（vitamin intervention for stroke prevention，VISP）研究和维生素预防卒中试验（vitamins to prevent stroke trial，VITATOPS）提供的证据尚不能支持使用B族维生素能降低缺血性卒中或TIA患者不良预后的风险[45-46]。

1.2.3 高尿酸血症 近年来高尿酸血症的患病率逐年升高，并逐渐呈现年轻化的趋势。据统计，我国高尿酸血症患者人数已高达1.7亿。目前高尿酸血症对脑血管病预后的相关研究结果并不统一。有研究表明，血尿酸水平每增加1 mg/dL，脑血管病风险增加10%～11%[47]。在脑血管病患者中，较高的血清尿酸水平也往往预示着较高的不良血管事件和死亡风险[48]。鹿丹特研究经过长期随访证实，高尿酸水平是脑血管病及心血管病的强有力危险因素[49]。然而近期部分研究发现血清尿酸对急性脑血管病患者的神经功能转归具有保护作用[50-51]。未来需要更多的临床及基础研究进一步明确尿酸与脑血管病预后的关系及潜在机制。

1.2.4 肠道菌群代谢产物 肠道菌群在漫长的进化过程中与宿主形成了密不可分的关系，与人体共生的肠道菌群并非只是简单的细菌群落，已经成为了人体重要的代谢“器官”。目前，膳食左旋肉碱和磷脂酰胆碱经肠道菌群和肝酶代谢产物——氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO）已被证实可增加动脉粥样硬化的发生风险[52]。此外，TMAO还可增强多种刺激剂引起的依赖性血小板活化，直接促进血小板的高反应性，增加血栓形成风险[53]。对临床研究证据进行荟萃分析显示，血浆TMAO水平与心血管风险和死亡率增加之间呈剂量依赖关系[54]。随着“脑-肠轴”和“心-肠轴”等概念的提出，以及相关研究的不断深入，肠道菌群可能成为心脑血管病未来防治的新靶点。

2 代谢性脑血管病的概念及分类

目前尚无统一的代谢性脑血管病定义，基于代谢危险因素与脑血管病的相关研究证据，我们将代谢性脑血管病定义为由传统代谢危险因素和残余代谢危险因素导致的脑血管损害，以血管结构受损及功能障碍为主要病理生理学表现，以缺血性脑血管病、出血性脑血管病、CSVD等为主要结局，干预代谢危险因素可有效改善预后的一种临床综合征。

代谢性脑血管病主要有代谢性缺血性脑血管病、代谢性出血性脑血管病和代谢性CSVD，其中代谢性缺血性脑血管病主要包括大动脉粥样硬化型和小动脉闭塞型（图1）。目前，部分传统代谢危险因素和代谢性脑血管病之间的关联性已在高质量研究中被证实。例如：大动脉粥样硬化型缺血性脑血管病的致病原因是动脉粥样硬化斑块的形成与破裂，血脂和炎症是斑块形成最重要的两项代谢危险因素；小动脉闭塞型缺血性脑血管病最主要的代谢危险因素目前被认为是高血压和糖尿病；出血性脑血管病的发病基础与高血压关联明确，但与其他代谢危险因素的关联尚在探索阶段。CSVD作为一种依赖影像学诊断的疾病，其发病机制尚不明确，目前代谢性危险因素对于小血管及微循环的损害已在部分基础研究中得到证实。在传统代谢危险因素管理良好的基础上，残余代谢危险因素在近年来引起了研究者们的广泛关注，未来需要更多的大型临床随机对照试验来探索代谢性脑血管病与代谢危险因素的关系。

图1 代谢性脑血管病的分类及代谢危险因素

3 多组学技术助力新的代谢标志物和药物新靶点的发现

脑血管病的发生是遗传和代谢等危险因素共同作用导致的。基于基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学的多组学技术为探索代谢性脑血管的发生、发展机制，寻找代谢性脑血管病生物标志物和药物新靶点提供了重要抓手。

Mishra等[55]报道了迄今最大规模的卒中全基因组关联分析（ge nome-w ide association studies，GWAS）研究，对110 182例脑血管病患者（5个种族，其中33%为非欧洲裔）和1 503 898名对照个体进行了跨种族的GWAS荟萃分析，发现了89个（新发现61个）脑血管病和脑血管病亚型的风险基因位点，并最终确定了预防或治疗脑血管病的可能靶点对应的基因（包括F11、KLKB1、PROC、GP1BA和VCAM1等）。斯德哥尔摩-塔尔图动脉粥样硬化逆向网络工程任务研究（the Stockholm-Tartu atherosclerosis reverse networks engineering task study，STARNET）对600例冠状动脉疾病患者的血液、血管和代谢组织进行了RNA测序，并将GWAS结果和患者的临床信息进行了整合分析。研究结果显示，54%～60%与心血管代谢疾病相关的风险可以由224个基因调控共表达网络来解释，这些基因在代谢器官、血液和血管之间相互作用，促进了代谢性心血管病的发展。在这些基因调控网络中，135个位于一种器官中，而其余的89个代表了跨器官的协调基因活动[56-57]。Nurmohamed等[58]应用蛋白组学技术，通过870例动脉疾病二级预防（second manifestations of arterial disease，SMART）患者的衍生队列和AtheroExpress验证队列（70 0例），发现了能够有效预测心血管事件复发风险的前4 位蛋白质预测因子：N-末端前B型利钠肽（N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NTproBNP）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule，KIM-1）、MMP-7和生长分化因子-15（growth and diferentiation factor，GDF-15）。有研究者应用代谢组学的方法，筛选出了与心血管病最相关的4种神经酰胺（ceramide，Cer），其中Cer（16∶0）、Cer（18∶0）、Cer（24∶1）含量升高与心血管事件风险增加显著相关，Cer（24∶0）则可以提高对心源性死亡的预测能力[59]。Cer对心脑血管事件风险的预测能力在国际范围内的多个研究队列得到了验证。Hazen团队的研究发现肠道菌群代谢物TMAO的血浆含量增加与MACE的发生风险升高有关[60]。中国国家卒中登记研究-Ⅲ（China national stroke registry-Ⅲ，CNSR-Ⅲ）靶向代谢组学研究结果表明，血浆TMAO含量升高与脑血管病复发风险增加具有相关性[61]。

4 代谢危险因素导致多器官水平的代谢稳态失衡

在目前临床工作中，针对脑血管病患者的主要管理模式仍然是通过调脂、降糖、降压等措施对代谢危险因素进行单独干预。但各个代谢途径并非独立存在，糖、脂之间存在复杂的代谢及转化途径，二者相互高度协调：游离脂肪酸水平升高降低肌肉和肝脏对胰岛素的敏感性，会引起胰岛素抵抗[62]；胰岛素可以通过减少胆固醇吸收和脂肪分解来干扰脂质代谢[63]。二者的代谢紊乱还会引起炎症反应，加重代谢失衡状态[64]。维持人体代谢稳态也需要多个器官和组织的高度协调。肝脏、脂肪、肌肉和肠道等组织共同调控能量摄取和利用，连同免疫系统以及微生物组代谢共同维持代谢稳态[65]。

各个代谢器官相互作用，多种代谢途相互交织，共同构成人体的代谢网络，往往一个器官代谢或某种代谢途径的紊乱也会对其他器官造成影响。例如：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）不仅会造成肝脏功能损伤，还会引起脂肪组织功能障碍、胰岛素抵抗和肠道菌群失调[66]，研究表明NAFLD还与心血管病独立相关[67-68]。脂代谢紊乱不仅会引起心脑血管病、脂肪肝等疾病，还会引发胃肠道功能失调、骨骼肌等胰岛素抵抗等症状[69-73]。糖尿病不仅会引起脑血管病、心血管病，造成视力及肾脏功能下降，还与肝脏疾病、肿瘤等相关[74-75]。

5 “一专多能”的新型代谢药物

近年来，多项研究已证实以司美格鲁肽、利拉鲁肽为代表的代谢新药在心脑血管方面具有保护作用。司美格鲁肽和利拉鲁肽是GLP-1受体激动剂。GLP-1是一种具有多种药理学作用的肠促胰素。其参与的代谢机制包括以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌、降低氧化应激、减轻炎症反应及细胞凋亡等。SUSTAIN系列全球Ⅲ期临床研究中，SUSTAIN 6研究显示司美格鲁肽较安慰剂可降低39%的非致死性卒中风险，并驱动整体MACE风险降低26%[19]。SUSTAIN系列研究和利拉鲁肽对糖尿病的作用（liraglutide effect and action in diabetes，LEAD）系列全球Ⅲ期临床研究的结果均提示GLP-1受体激动剂可发挥强效降糖、显著减重的作用，且可以降低患者的收缩压、改善血脂谱（降低TC、LDL-C、TG水平，升高HDL-C水平）[76-78]。GLP-1激动剂目前已在糖尿病治疗中被广泛使用，在脑血管病患者的临床管理中也逐渐进行推广。

此外，靶向干预主要机体代谢的枢纽位置及共同代谢途径的上游靶点，也能在多器官水平上纠正代谢稳态。例如：ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACLY）作为3大营养物质共同通路三羧酸循环中的关键枢纽，是连接糖、脂代谢的重要中心代谢酶，与多种代谢性疾病都有着密不可分的关系。以ACLY为靶点的新型非他汀类降脂药本贝多酸（bempedoic acid）可抑制肝脏胆固醇的合成。本贝多酸降低胆固醇（cholesterol lowering via bempedoic acid，an ACLinhibiting regimen，CLEAR）系列的4项研究先后证实，在他汀不耐受或最大耐受剂量他汀治疗无效的人群中，本贝多酸降低LDL-C幅度为13.9%～28.5%[79-82]。近期首项本贝多酸降低胆固醇的临床硬终点（cholesterol lowering via bempedoic acid，an acl-inhibiting regimen outcomes，CLEAR-Outcomes）研究结果发布，证明本贝多酸可将他汀不耐受的高胆固醇血症患者的MACE风险降低13%（HR0.87，95%CI0.79～0.96，P=0.004）[83]。已有孟德尔随机化研究证实了ACLY相关的单核苷酸多态性与TG降低和NAFLD生物标志物之间的关联性[84]。ACLY与炎症的关系在CLEAR系列研究中得到了进一步验证：除降低LDL-C水平外，本贝多酸还可降低hs-CRP水平，抑制机体炎症反应[81]。

6 代谢性脑血管病的挑战和未来方向

目前，代谢性心血管病已具有明确的概念和成熟的综合管理体系，而代谢性脑血管病的发展仍处于早期探索阶段。随着代谢性脑血管病患者数量不断增长，如何有效防治代谢性脑血管病、建立并完善代谢性脑血管病的综合管理模式，是目前面临的巨大挑战。

代谢性脑血管病的多种代谢危险因素共同作用且彼此间相互影响，因此基于多组学技术建立代谢性脑血管病的代谢谱，探索代谢性脑血管病的风险预测模型，对患者进行危险因素分层，实现早诊早治，是未来的重要研究方向。开展代谢危险因素与缺血性脑血管病亚型相关性的大型临床随机对照试验，获取高级别循证医学证据，完善缺血性脑血管病亚型下的代谢危险因素的综合管理将是未来临床关注的重点。新型代谢药物显示出的多器官水平纠正代谢失衡的效能，提示在多器官水平探究致病基因在特定组织、信号通路和分子网络中被激活的共同作用机制，是筛选研发代谢性脑血管病新药物靶点、研发靶向新药的新思路。在临床实践中建立代谢性脑血管病的标准化平台，完善并加强疾病的治疗整体观，有利于实现对疾病的标准化管理及长期防控。

利益声明：本研究无利益冲突。