封堵术治疗青年偏头痛合并卵圆孔未闭的疗效

李柯柯 杨青松 张 植 张 莹 张翠萍 刘 伟

新乡医学院附属商丘市第一人民医院，河南 商丘 476100

偏头痛（migraine）是一种反复发作的以中重度头痛发作、可逆性的神经系统症状和全身症状为特征的慢性神经血管疾病，多发生于青中年人群，高峰发病年龄35～39岁，常合并食欲下降、恶心呕吐等症状［1-2］，中国约14.2%的偏头痛患者伴先兆症状（畏光、畏声）［3］。最近一项研究报告，2019 年全球偏头痛患者人数达11 亿，是世界第二大致残原因，也是50岁以下人群致残的主要原因，尤其是年轻女性，影响18%的女性和6%的男性，其对患者的日常活动产生了负面影响，从而给社会增加了巨大的负担［4-6］。卵圆孔是一种重要的胎儿结构，大多数人出生后会关闭，最近的一项指南显示，卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）的发病率在1～29 岁人群中为30%，30～79 岁人群中为25%，80 岁以上人群中为20.2%［7］，一般认为PFO 存在于15%～35%的成年人中［8］。研究表明，偏头痛在PFO 患者中更为普遍，反之亦然［9-10］。目前尚不清楚这两种情况是否存在因果关系或仅仅是共存。近年来PFO封堵术治疗效果仍存在争议，因此，筛选出适合经皮PFO封堵术的合并偏头痛人群具有重要意义。本次研究通过回顾性分析青年偏头痛患者在接受PFO封堵治疗前后的生活质量变化，探讨封堵术的临床效果。

1 对象与方法

1.1 对象选取2021-01—2022-01 在商丘市第一人民医院经颅多普勒（contrast-enhanced transcranial Doppler，TCD）发泡试验联合右心声学造影检查确诊为卵圆孔未闭并行封堵术的青年患者170例，其中偏头痛患者均由神经内科医师系统诊断。

纳入标准：（1）偏头痛的诊断标准参照国际头痛分类第三版（beta版）［11］；（2）TCD阳性，右心声学造影或必要时的经食道超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）明确诊断PFO 且符合Ⅱ级及以上右向左分流（right-to-left shunt，RLS），右心声学造影中的分流程度根据左心房中检测到的微气泡来量化：0级，未出现微气泡；Ⅰ级为少量，1～10个微气泡；Ⅱ级为中量，11～25个微气泡；Ⅲ级为大量，超过25 个微气泡或左心房几乎充满微气泡或左心房混浊）［7，12］；（3）年龄18～40岁；（4）能够配合完成随访且有效资料完整；（5）心电图及其他实验室检查正常。

排除标准：（1）其他明确原因所致头痛患者；（2）年龄＜18 岁或＞40 岁者；（3）在妊娠或哺乳期的患者；（4）严重肝肾功能障碍、凝血功能异常、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、严重躯体疾病、精神行为异常、身体素质差等相关的不配合检查者；（5）随访资料不完整者；（6）存在肺动静脉瘘者；（7）阿司匹林/氯吡格雷禁忌证者；（8）同时参与其他临床研究者。

剔除无偏头痛患者16 例及TCD 联合右心声学造影结果均提示少量分流12 例，剩余142 例中进一步剔除因空号、号码错误等失访的12 例和拒绝继续随访的4 例，最终126 例完成随访。126 例偏头痛并行封堵术的青年患者中男37 例（29.4%），女89 例（70.6%），年龄（30±6）岁；先兆偏头痛14例（11.1%）；大多数患者无高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死（表1）。本研究经商丘市第一人民医院伦理委员会审批通过，所有参与者均签订知情同意书。

表1 患者基线情况Table 1 Baseline information of patients

1.2 研究方法通过回顾性调查问卷方式，首先收集受试者一般临床资料，包括年龄、性别、有无基础病史（原发性高血压、糖尿病、冠心病）、有无脑卒中史、有无偏头痛先兆、有无吸烟和饮酒等其他不良嗜好、头颅CT/MRI 检查结果、心电图及心脏彩超检查结果、右心声学造影及发泡试验结果和封堵器大小等。

手术由医院高年资心外科医师操作完成，术中使用Amplatzer（St.Jude Medical，Golden Valley，MN）和CardiO-fix PFO（北京华医圣杰科技有限公司）两种封堵器。术后服用氯吡格雷75 mg/d 至术后3 个月，服用阿司匹林100 mg/d至术后6个月。

1.3 随访方式及内容PFO 封堵术后3、6、12 个月通过电话或微信的形式对患者进行随访（±7 d），详细记录并评估以下内容（术前的情况来自患者回忆）。

1.3.1 头痛影响评分-6（headache impact test-6，HIT-6）：评估患者治疗前后头痛对日常生活的负面评价，分数36～78 分，分数和残疾影响程度呈正相关，60分以上表示严重影响，56～59 表示重大影响，50～55表示中等影响，36～49表示轻微或无影响［13-14］。

1.3.2 头痛视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）：通常采用10 cm长的直线，直线的两端，0代表无疼痛，10代表最强烈的疼痛，中间部分表示不同程度的疼痛；患者根据其疼痛程度在线上标记点［15］。

1.3.3 头痛发作频率：选择近3个月内每月头痛平均发作次数。

1.3.4 头痛持续时间：选择近3个月内每次头痛平均持续时间。

1.3.5 头痛指数评分［16］：根据平均月头痛发作的频率、持续时间、头痛程度进行评分，计算3 项的总得分。①头痛程度评分：参照视VAS 评分法。②每次头痛持续时间评分：无头痛发作0 分；2 h 内计1 分；2～6 h 计2 分；＞6～24 h 计3 分；＞24 h 计4 分。③头痛发作频率评分：0分：无头痛发作；1分：每3 d发作1次；2分：每3 d发作2次；3分：每3 d发作3次；4分：每3 d发作＞3次。

1.3.6 并发症：询问患者术后有无胸闷、心慌、心房颤动、晕厥、心肌梗死等并发症，进而验证PFO 封堵术的安全性。

1.4 疗效标准头痛疗效标准：评估患者术前、术后头痛指数评分的变化。（1）治愈：头痛指数评分下降≥90%，临床症状基本消失，且随访期间无复发；（2）显效：头痛指数评分下降60%～90%，临床症状明显改善，随访期间偶尔有复发；（3）有效：头痛指数评分下降30%～60%，临床症状有改善，随访期间有复发；（4）无效：头痛指数评分下降＜30%，临床症状无明显改善，发作情况无好转［17］。有效缓解包括治愈、显效以及有效，明显缓解包括治愈和显效。

1.5 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用单因素χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术安全性126例患者均成功行经皮PFO 封堵术，术后过程顺利，未出现感染、脑卒中、心房颤动、封堵器脱落、脱位等并发症，所有患者均在PFO关闭后3～5 d出院。

2.2 偏头痛患者治疗前后的指标变化术前偏头痛的平均月发作频率高达12.60次/月，封堵术后3个月的发作频率为5.51次/月，术后6个月为2.70次/月，术后12个月为1.79次/月；术前偏头痛的平均持续时间27.35 h，封堵术后3个月12.58 h，术后6个月8.08 h，术后12个月6.49 h；术前平均VAS评分7.92分，术后3 个月4.66 分，术后6 个月3.17 分，术后12 个月2.62分；术前HIT-6评分平均值60.64分，术后3个月52.79分，术后6 个月47.17 分，术后12 个月44.7 分。封堵术后各随访时间点的平均月发作频率、持续时间、HIT-6 评分、VAS 评分均较术前均有明显下降（P＜0.001）；术后6、12 个月的平均月发作频率、持续时间、VAS评分、HIT-6评分与术后3个月相比显著下降（P＜0.001）；术后12个月的平均月发作频率、持续时间、VAS评分、HIT-6评分与术后6个月相比也明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1 A：偏头痛平均月发作频率变化趋势；B：偏头痛持续时间变化趋势；C：VAS评分变化趋势；D：HIT-6评分变化趋势Figure 1 A：Trend of mean monthly frequency of migraine attacks；B：Trend of migraine duration；C：Changing trend of VAS score；D：Trend of HIT-6 scores

2.3 偏头痛缓解情况以治疗前后头痛指数积分的变化为缓解标准，患者术后3个月、6个月、12个月的偏头痛缓解程度呈逐步上升趋势。有效缓解率在术后3个月的84.92%增至术后12个月的92.06%，明显缓解率在术后3 个月的42.9%增至术后12 个月的79.3%，完全缓解在术后3个月的0.8%增至术后12个月的31.7%。见图2。其中14 例先兆偏头痛患者与无先兆偏头痛患者相比，无效缓解率在术后6个月为0，完全缓解率在术后3个月达7.14%，短期封堵效果较好。见表2～3。

图2 偏头痛缓解率随时间的变化情况Figure 2 Migraine remission rate over time

表2 有先兆偏头痛患者疗效占比情况 ［n（%）］Table 2 Percentage of efficacy in patients with migraine with aura ［n（%）］

表3 无先兆偏头痛患者疗效占比情况 ［n（%）］Table 3 Percentage of efficacy in patients with migraine without aura ［n（%）］

2.4 术前不同分流量对偏头痛患者头痛缓解的影响以右心声学造影结果判定分流量（图3），126 例患者中术前中量RLS 占23%（29/126），大量RLS 占77%（97/126），比较术后不同随访时间点偏头痛缓解情况差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

图3 中量微泡10～30个/帧图像Figure 3 Medium amount of microbubbles 10 to 30 images/frame

表4 不同随访时间点术后明显缓解在术前中量和大量RLS患者中的占比比较 ［n（%）］Table 4 Comparison of the proportion of significant postoperative remission in patients with moderate dose and large number of RLS at different follow-up time points ［n（%）］

3 讨论

偏头痛是一种严重损害个人生活品质的致残性疾病，是仅次于紧张型头痛的第二大常见神经系统疾病，也是缺血性卒中的独立危险因素［18-20］。偏头痛与卵圆孔未闭的关系一直是国内外研究的热点，既往有研究表明在偏头痛、短暂性脑缺血发作、隐源性卒中、减压病、眩晕和晕厥患者中，PFO 的患病率非常高［21-26］。本研究发现170 例行PFO 封堵术患者中合并偏头痛154 例，占88.9%，提示偏头痛与PFO 之间存在某些病理生理机制，但具体机制目前尚无定论。许多血管活性物质通常通过肺循环排出或代谢，但通过PFO通道静脉血可以分流进入动脉血，而无需在肺部循环。某些化学物质和激素，如5-羟色胺可以绕过肺循环并直接穿过血脑屏障，刺激三叉神经，导致偏头痛［27］；此外，静脉循环中的微小栓子可以穿过PFO 并直接到达动脉系统，这些“反常栓塞”会造成微小的脑梗死，引发低灌注或皮质扩散抑制，可能会导致偏头痛发作［28］，这也可能解释了PFO在有先兆的偏头痛患者中更为常见［29］，同时RLS导致血氧饱和度降低和缺氧，从而增加纤溶酶原激活物1的表达，导致纤溶被抑制，从而增加微栓塞的可能性，引发皮层扩散抑制，这也可能导致偏头痛发作［9，30］。最后，编码结构蛋白和转录因子（参与心脏发育）的基因突变可能在某些PFO的遗传过程中也发挥重要作用［31］。因此，PFO 封堵术可有效避免RLS，进而缓解患者的偏头痛。

尽管文献报道的国外3 项大型随机对照试验MIST、PRIMA 与PREMIUM 以及CLOSE-MIG 试验均未能达到主要终点（PFO 封堵治疗的反应率或偏头痛完全缓解），但PRIMA 和PREMIUM 研究的次要终点与部分亚组分析结果中均得出PFO封堵术可有效缓解偏头痛的发作频率及程度［32-34］。近年来，多项荟萃及汇总分析显示PFO关闭可以有效预防偏头痛发作［35-37］。其他回顾性研究也表明，关闭PFO可显著缓解头痛症状［38-39］。本研究发现，31.7%的患者术后12个月头痛症状完全缓解，头痛疗效指数下降60%以上的患者从术后3个月的42.86%增至术后12个月的79.37%，与刘晓琴等［40］研究结果类似。本研究有先兆性偏头痛患者中，完全缓解率达到7.14%，与无效缓解率持平；封堵术后6 个月可见无效缓解率降至0，表明有先兆偏头痛患者与无先兆偏头痛患者相比短期封堵效果较好，但因有先兆偏头痛患者仅14例，样本量较小，仍需扩大样本量验证。同时，术前右心声学造影结果显示中量29例，大量97例，表明在青年偏头痛患者中RLS 患者比例较大。HE 等［41］公布的5 年随访结果亦指出，经导管PFO 封堵术可长期有效减轻PFO 偏头痛患者的残疾程度，当患者年龄＜45 岁且RLS 较大时，封堵效果可能更明显，能够减轻青年患者的长期痛苦，甚至可能达到根治的效果。本研究发现术前不同RLS分流量与术后明显缓解情况之间无统计学差异，与之前研究结果并不相符，考虑样本量偏小导致，但不同级别RLS 术后头痛频率、头痛持续时间、HIT-6评分和VAS评分均可见明显改善。

本研究证实PFO合并偏头痛的青年患者行封堵术后能极大改善偏头痛发作的频率和持续时间。近期的一项研究表明使用amplatzer PFO封堵器术后不良反应事件中最常见的是新发房颤，占7.6%［42］，与之前的研究结果相符［43］。本研究中所有患者手术均顺利，并未发现术后新发房颤等并发症，进一步证实封堵术安全、创伤小的特点，提高了患者的生活品质，值得临床大力推广。

本研究仍存在一些局限性。首先，这是一项小样本、非随机试验、非对照设计；其次，PFO封堵后可能存在回忆偏倚和安慰剂效应；第三，因疫情、交通不便等，不同的随访时间点缺乏封堵术后右心声学造影结果，无法进行残余RLS 随访分析。未来将进行更大规模的长期随访临床试验，以评估PFO 封堵术治疗偏头痛的疗效，并详细确定PFO 封堵术的适用人群。