血清CXCL12与老年急性缺血性轻型脑卒中早期进展及预后的关系

谷晓林 李婷婷 亓爱芹 李 燕

山东第一医科大学附属人民医院，山东 济南 271111

30%的缺血性脑卒中患者可出现不同程度的残疾［1］，是导致居民死亡的重要原因之一。轻型缺血性卒中患者是早期神经功能恶化乃至残障性卒中的高危人群，其防治尤为重要［2］。研究表明，急性轻型缺血性脑卒中进展发生率高达15.2%［3］，因此急性轻型卒中被人们视作需要紧急干预的卒中预警事件［4］。卒中进展的因素包括高血脂、高血糖、责任血管狭窄等［5］。趋化因子配体CXCL12 作为一种促炎因子，在多种病理过程中发挥重要作用，如感染免疫、动脉粥样硬化、炎性反应等［6］。CXCL12 通过加重动脉粥样硬化的多种发病机制发挥促动脉粥样硬化作用，包括血脂异常、炎症、新生内膜增生、血管生成等，动脉粥样硬化相关疾病患者的血清CXCL12 水平也显著升高［7］，血清CXCL12 水平与缺血性脑卒中复发具有一定的相关性。推测血清CXCL12 升高与卒中进展有关。目前尚缺乏血清CXCL12 含量与老年轻型缺血性卒中进展及预后的相关性研究。本研究着重对老年轻型缺血性卒中监测血清CXCL12 水平，判断其与卒中进展、卒中预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料筛选180 例于2020-04—2021-09在山东第一医科大学附属人民医院神经内科住院的老年急性缺血性轻型脑卒中患者为研究对象，其中男98例，女82例；老年年龄界定范围为60～80（69.8±9.4）岁；NIHSS 评分为2～8（6.5±1.4）分；基础疾病：合并高血压者129例，合并糖尿病者39例，血脂异常者121 例；既往史：吸烟者66 例，饮酒者15 例；病因：大血管因素患者77例，小血管因素患者103例；同型半胱氨酸水平（17.8±6.6）μmol/L。

1.2 病例入选标准

1.2.1 纳入标准：（1）所有患者均符合急性缺血性脑卒中诊断标准［8］；（2）将入院时NIHSS评分≤4分定义为轻型脑卒中；（3）新发病灶与此次发病有关，症状持续≥24 h；（4）发病到入院时间48 h 内且未溶栓；（5）病因分型仅限于小动脉闭塞性脑梗死或大动脉粥样硬化型脑梗死；（6）年龄≥60 岁；（7）获得医院伦理委员会批准及受试者知情同意。

1.2.2 排除标准：（1）合并严重心肝肾疾病、感染、肿瘤；（2）自身免疫性疾病、周围血管性闭塞性疾病；（3）应用免疫抑制剂。

1.3 治疗方法根据2018年急性缺血性卒中指南，所有患者给予双联抗血小板聚集药物治疗，即首次给药剂量为：阿司匹林肠溶片，临时口服150 mg+硫酸氢氯吡格雷片，临时口服300 mg，之后给药剂量为：阿司匹林肠溶片，1 次/d，每次100 mg+硫酸氢氯吡格雷片，1 次/d，75 mg/次，小血管闭塞性脑梗死双抗21 d，症状性大动脉粥样硬化型脑梗死建议双抗90 d，之后单用阿司匹林肠溶片，1次/d，每次100 mg或单用硫酸氢氯吡格雷片，1 次/d，75 mg/次；同时给予口服瑞舒伐他汀钙片，1次/d，每次20 mg强化降脂治疗，辅助应用如依达拉奉、丁苯酞等神经保护剂。

1.4 分组住院当日、发病第5 天，分别进行NIHSS评分，第2次NIHSS评分较首次≥2分为进展组，否则为非进展组。所有患者均随访3个月，记录3个月时mRS评分结果，mRS=0～2分为预后良好组，mRS=3～4分为预后不良组。

1.5 观察指标采用自制基线资料调查表对住院当日入选患者的基线资料进行整理记录，基线资料包括：性别、年龄、吸烟饮酒史、血压、血糖、血脂、糖化血红蛋白、同型半胱氨酸、NIHSS 评分等。所有受试者均于入院后次日清晨空腹状态下采静脉血3 mL，常温静置2 h，后离心10 min，转速为4 000 r/min，采用ELASA 方法检测血清CXCL12 水平；所有患者随访3 个月，随访结束时进行mRS 量表评价。比较进展组、非进展组及预后良好组、预后不良组患者血清CXCL12 水平的差异，分析不同临床特征患者血清CXCL12水平的差异；采用Pearson 相关性分析，寻找NIHSS 评分、mRS 评分、同型半胱氨酸等指标与血清CXCL12的相关性。

1.6 统计学分析采用SPSS 22.0进行统计分析，计数资料用均数±标准差（±s）表示，多组均数比较采取单因素、多因素方差分析，两两比较用q检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 进展组和非进展组血清CXCL12比较 根据住院当日和发病第5 天的NIHSS 评分将患者分为进展组、非进展组，NIHSS 评分第2 次较第1 次≥2 分为进展组，共54 例，否则为非进展组，共126 例。进展组CXCL12水平（15.66±1.19）μg/L明显高于非进展组（8.44±1.17）μg/L，差异有统计学意义（t=15.194，P＜0.05）。

2.2 预后良好组、预后不良组患者血清CXCL12比较 预后良好组（mRS=0～2 分）133 例，预后不良组（mRS=3～4 分）47 例，预后不良组患者CXCL12 水平（15.93±1.01）μg/L明显高于预后良好组（8.72±1.66）μg/L，差异有统计学意义（t=16.098，P＜0.05）。

2.3 不同临床特征患者的血清CXCL12分析 不同NIHSS评分、同型半胱氨酸水平患者CXCL12水平差异有统计学意义，NIHSS评分＞4分的患者CXCL12水平更高（P＜0.05）；同型半胱氨酸＞10 μmol/L 患者的CXCL12水平更高（P＜0.05），见表1。

表1 不同临床和病理特征患者的血清CXCL12分析（μg/L，±s）Table 1 Serum CXCL12 analysis of patients with different clinical and pathological features （μg/L，±s）

表1 不同临床和病理特征患者的血清CXCL12分析（μg/L，±s）Table 1 Serum CXCL12 analysis of patients with different clinical and pathological features （μg/L，±s）

项目性别性别n男女t值或F值0.723 P值＞0.05 NIHSS评分≤4分＞4分8.027高血压0.503糖尿病0.623血脂异常0.725吸烟史0.832饮酒史是否是否是否是否是否0.505病因0.601＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05同型半胱氨酸大血管因素小血管因素＞10 μmol/L≤10 μmol/L 98 82 52 128 129 51 39 141 121 59 66 114 15 165 77 103 102 78 CXCL12 12.68±1.23 12.02±1.28 2.66±1.20 5.77±1.38 12.50±1.39 12.22±1.46 12.82±1.25 12.18±1.38 12.55±1.30 12.09±1.43 12.72±1.20 12.05±1.42 12.60±1.24 12.28±1.33 12.02±1.35 11.98±1.48 15.62±1.37 10.57±1.29 6.008＜0.05

2.4 NIHSS评分、mRS评分与血清CXCL12的相关性分析Pearson 相关性分析结果提示，NIHSS 评分与血清CXCL12 的相关性系数r=0.648，P＜0.05，mRS评分与血清CXCL12的相关性系数r=0.637，P＜0.05。

3 讨论

急性缺血性脑卒中具有发病急、进展快、高致残等临床特点［9-10］，发展中国家脑卒中发病率明显高于发达国家［11］，中国作为最大的发展中国家，及早评估脑卒中患者早期进展和预后，有助于制定更加合理的治疗方案，最大程度地改善患者的生活质量［12］。目前主要凭借临床症状、影像学检查等常规手段对急性缺血性脑卒中进行判断评估［13］，但常规的评估手段对早期轻型急性缺血性脑卒中患者的确诊率相对较低［14］，部分患者因延误最佳治疗时机导致疾病进展，出现相应神经系统功能缺损症状，遗留不同程度的功能障碍，导致生活质量严重下降。炎症反应、动脉粥样硬化在脑卒中发生、发展过程中具有重要作用［15-16］。脑卒中发生进展时，血清细胞因子会发生相应的变化［17-18］，因而，通过对血清细胞因子检测能够预估脑卒中早期进展，便于采取针对性干预措施阻断疾病进展。

CXCL12属于趋化因子蛋白家族成员，在免疫细胞发育、炎性反应与免疫系统稳定性方面发挥重要作用，CXCL12 也是一种可诱导的促炎细胞因子，能够诱导血管内皮、脑组织炎性反应，通过与受体CXCR4结合可介导血液中的炎性细胞向脑部缺血核心区和半暗带区迁移，增加神经组织损伤度与损伤时间［19］；另外CXCL12能够促进血管中层平滑肌细胞向内膜下的迁移，从而使血管内膜增厚，管腔狭窄，进而加重脑缺血损伤［20］。研究显示，缺血性脑卒中发生时，血清CXCL12 水平可以出现不同程度的升高，进而影响神经系统的功能状态，可作为缺血性脑卒中的辅助诊断指标之一［21］。缺血性脑卒中患者的脑部缺血核心区和半暗带区存在明显炎症反应，CXCL12表达显著上调，随着病情加重，CXCL12水平随之升高，高水平CXCL12的脑卒中患者预后也相对较差。在一项前瞻性研究［22］中，选取304名急性缺血性脑卒中患者，将CXCL12 预测功能性预后和1 a 内病死率的预后价值与美国国立卫生研究院卒中量表评分和其他已知预后预测因子进行比较，预后不良和未存活的患者入院时CXCL12 水平显著升高（P＜0.000 1 和P＜0.000 1）。入院时循环CXCL12 血清水平是预测急性缺血性卒中6 个月后功能预后和病死率的有用和补充性生物标志物。GU 等［23］研究CXCL12 与缺血性脑卒中复发的相关性，研究表明CXCL12≥12.15 μg/L是缺血性脑卒中1 a复发率升高的独立危险因素，所以CXCL12可作为预测缺血性脑卒中复发的指标之一。本研究显示，轻型缺血卒中患者进展组CXCL12水平明显高于非进展组，预后不良组患者CXCL12水平明显高于预后良好组，Pearson相关性分析显示，NIHSS 评分、mRS 评分与血清CXCL12 呈正相关，表明CXCL12 水平升高可作为老年人轻型卒中进展的生物学标记物，提示预后不良，与文献［24-25］研究相符。

NIHSS 评分对患者神经功能缺损程度的评估具有重要意义。本研究显示，不同NIHSS评分、同型半胱氨酸水平患者CXCL12水平存在明显差异，NIHSS评分＞4分、同型半胱氨酸＞10 μmol/L患者的CXCL12水平更高，提示急性缺血性脑卒中患者血清CXCL12水平与NIHSS 评分、同型半胱氨酸水平密切相关。因此在临床实践过程中，应关注患者血清CXCL12水平，早期采取干预措施促进CXCL12 水平下降，有助于延缓病情进展及改善患者临床预后。

轻型缺血卒中患者早期进展患者CXCL12 水平显著升高，预后不良患者CXCLl2 水平显著升高，表明CXCL12 水平升高与疾病早期进展、预后密切相关，可作为老年人轻型卒中进展的生物学标记物，CXCL12水平升高提示预后不良，具有显著的临床应用价值。