辅助生殖技术与异位妊娠发生风险的研究进展

孙丽燕 周子钧 刘敏茵 高天旸

[摘要] 辅助生殖技术的广泛应用使异位妊娠成为体外受精-胚胎移植的严重并发症之一，给育龄期女性生命安全带来巨大威胁。据报道，接受体外受精-胚胎移植治疗者异位妊娠发生率高于自然受孕者。目前，其的致病原因和发病机制尚不明确，有学者认为可能与移植胚胎类型、移植胚胎因素、子宫内膜厚度、输卵管等因素密切相关。本文对辅助生殖技术下输卵管妊娠发生的危险因素最新研究进展进行综述，旨在为临床上预防和降低异位妊娠的发生提供指导。

[关键词] 异位妊娠；辅助生殖技术；危险因素；胚胎移植；子宫内膜

[中图分类号] R711    [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.032

近年来，辅助生殖技术（assisted reproductivetechnology，ART）的广泛应用解决了部分不孕症患者的生育难题。与此同时， 异位妊娠（ ectopicpregnancy，EP）也成为体外受精-胚胎移植常见并发症之一，其发病率逐步升高。EP 是指孕卵在子宫体腔以外的部位着床发育[1]。据报道，接受ART 治疗者EP 发生率较自然受孕者高出3 倍[2]。目前，接受ART 治疗者EP 的发生机制尚未明确，可能与激素环境、输卵管因素、子宫内膜情况以及胚胎因素等有关。本文对ART 下输卵管妊娠发生的危险因素最新研究进展进行综述，旨在为临床预防和减少EP 的发生提供理论依据。

1 子宫内膜厚度与EP 的关系

正常的子宫内膜是保证孕卵成功着床的生理条件之一，子宫内膜厚度是临床上用于评价子宫内膜容受性的指标之一。胚胎转移到子宫内膜是更接近于子宫基底動脉，相比胚胎被暴露宫内在氧环境中，缺氧环境中的输卵管更适合于胚胎发育和植入，所以宫外孕更有可能发生[3]。既往研究显示，移植日子宫内膜厚度<7.5mm 时，EP 发生率较高；移植日子宫内膜厚度>7.5mm 时，EP 发生率较低[4-5]。移植日子宫内膜较薄患者在接受ART 治疗后，其EP 发生风险显著增加，可能与子宫内膜蠕动波或子宫内膜容受性异常有关。杨蕴洁等[6]通过评估ART 后正常妊娠和发生EP 两组患者在人绒毛膜促性腺激素日子宫内膜厚度来推测EP 可能的潜在病因，结果显示子宫内膜厚度每增加5mm，其EP 发生风险降低0.496倍。Liu 等[4]研究发现，子宫内膜厚度每增加1mm，EP 发生率下降15%。Rombauts 等[7]研究表明，子宫内膜厚度的增加导致胎盘前置的风险增加，可能是因为子宫内膜厚度影响其子宫内膜蠕动波的方向性。临床上，子宫内膜厚度可能是子宫内膜容受性和子宫收缩性的潜在量化指标，在适宜的子宫内膜状态下移植胚胎可显著提高ART 的成功率。

2 移植胚胎因素与EP 的关系

2.1 移植胚胎的数目

移植胚胎数目可能是接受ART 治疗者EP 发生的潜在危险因素。Trindade 等[8]进行了一项为期20年的研究发现，移植两个及以上数目胚胎比单胚胎移植发生EP 的风险高出2.2 倍。在郑州大学第三附属医院生殖医疗中心进行的回顾性分层分析显示，EP 组中双胚胎移植的发生率高于宫内妊娠组，表明EP 与移植胚胎的数量显著相关[4]，可能与多个胚胎移植使宫腔环境相对拥挤有关。在试管婴儿治疗中，目前选择性单胚胎或单囊胚移植成为发展方向，不仅可减少EP 的发生，还能降低双胎或多胎妊娠给孕妇带来风险。在进行单胚胎移植前，应对患者的年龄、身体健康以及胚胎质量进行综合评估，以确定是否可行。

2.2 移植胚胎的质量

ART 治疗中，移植高质量胚胎可降低EP 的发生率[9-10]。近期研究表明，在冷冻胚胎移植（frozenembryo transfer，FET）中，移植囊胚可减少EP 的发生，胚胎因素在EP 的发生中扮演了重要角色[11]。将研究限定在FET 中，可有效控制体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）过程中卵巢受到过度刺激，引起激素变化。囊胚培养过程有利于筛选出植入潜能高的胚胎，减少EP 发生，提高胚胎子宫内着床率。

2.3 移植胚胎与子宫内膜“种植窗”

胚胎能否着床成功主要取决于胚胎与子宫内膜的发育是否同步。在自然受孕过程中，受精卵种植__入子宫腔内膜通常发生在受精后的5～7d，表明囊胚移植过程更加接近生理阶段，子宫内膜和胚胎的发育更加趋于同步，缩短了胚胎着床的时间间隔，胚胎“游走”至输卵管的概率降低[12-14]。据报道，黄体期子宫收缩波的方向主要是子宫颈向子宫底，其频率和幅度在人绒毛膜促性腺激素触发后的第6 天左右逐渐减弱，可能是囊胚移植时间处于黄体晚期，子宫收缩力几乎为零，子宫松弛可能有助于胚胎植入，异位着床可能性较低[15-16]。囊胚具有更高的整体植入潜力和更短的植入前时间，与子宫内膜“种植窗”同步，因此，对于高危患者，选择单个囊胚移植似乎是一种更合理的方式。

3 输卵管因素与EP 的关系

3.1 输卵管性不孕

输卵管的病理性改变是患者接受ART 治疗后EP 发生的独立危险因素。与其他因素相比，输卵管性不孕症患者更易发生EP。有研究报道，输卵管性不孕患者在接受ART 治疗后，其发生EP 的风险是其他因素不孕患者的2 倍左右[4]。2020 年，Jin 等[15]、Anzhel 等[16]通过回顾性分析发现，在ART 患者中按是否输卵管不孕分层的周期中发生EP 的概率不等，输卵管不孕因素是EP 发生的危险因素。在ART 治疗中，虽然将胚胎直接植入人子宫腔中，但胚胎着床的时间是在第3～5 天。在此过程中，胚胎有机会“游走”于输卵管等位置，胚胎从输卵管“返回”到子宫腔，从根本上依赖于输卵管纤毛跳动、平滑肌收缩和输卵管分泌物流动间协调良好的相互作用。越来越多的证据表明，输卵管微环境的改变，如性类固醇激素、前列腺素、一氧化氮等因素的变化，可能会延迟纤毛活性，引起平滑肌无力，胚胎无法按时移动至宫腔，这种滞留为输卵管EP 的发生提供可能[17]。因此，对于输卵管已有严重病变的患者，应在ART 治疗前进行输卵管切除或结扎，最大程度降低胚胎移植后游走误入输卵管的概率。

3.2 既往EP 病史

Weigert 等[18]调查了既往有无EP 病史女性接受ART 治疗后的妊娠结局，结果显示既往有EP 病史的患者再次发生EP 的风险增加10 倍以上，可能与患者前期发生EP 后，输卵管功能受到一定程度的损伤有关。Irani 等[19]对有EP 病史患者接受不同治疗方法的EP 复发率进行比较，结果显示保守治疗组与手术治疗组EP 再次发生的风险差异无统计学意义，但既往已患EP 的次数会增加EP 的復发率。因此，对于该类患者，EP 复发的风险不是选择患侧输卵管切除治疗的原因。Tan 等[20]研究发现，接受保守治疗有EP 病史的患者，其EP 复发的风险高于接受输卵管切除术的患者，且与既往EP 发生频率无关。

4 胚胎移植方案与EP 的关系

在接受ART 治疗的患者中，FET 的EP 发生率较IVF-ET 显著降低。Huang 等[9]进行了一项回顾性研究，对15 042 例行IVF-ET 患者和12 255 例行FET患者中EP 发生病例数进行了分析，结果显示，新鲜胚胎移植组每次临床妊娠的EP 发生率为4.62%，冻融胚胎移植组每次临床妊娠的EP 发生率为2.22%，差异有统计学意义，因两种胚胎移植方案的促排卵药物不同，提示对卵巢刺激不同可能是引起宫外孕发生率不同的原因之一。IVF-ET 患者的子宫内膜在排卵后和黄体早期表现出过早的分泌期变化，随后在黄体中期出现大量不同步的腺体和基质分化[4]。研究认为，促排卵药物的使用改变了机体的内分泌水平，使子宫内膜在黄体期发生较大改变，影响胚胎正常着床，促进胚胎游走进入输卵管等位置。2022年的一项大型回顾性研究证明，FET 周期EP 发生率略低于新鲜移植周期，但无显著差异，其中3808 例接受新鲜ET 周期的患者中，比促性腺激素释放激素拮抗剂方案组相比，长激动剂方案组的EP 发生风险更低[21]，随着生殖医学全冷冻政策的发展，冷冻胚胎移植是否能降低EP 的发生率一直存在争议。

在FET 中，大部分患者使用自然周期方案，使用该方案的患者体内激素水平更接近正常生理状态，更有利于胚胎在子宫内着床[9，22]。在IVF-ET 中，需要使用促排卵药物，机体处于高雌激素状态，可能会加速子宫的收缩频率或改变子宫的收缩方向，将宫腔内的胚胎“挤压”进入输卵管。高雌激素又会引起输卵管蠕动减弱，阻碍进入输卵管中的胚胎“迁移”回宫腔内，导致输卵管妊娠[23]。随着全冷冻技术在生殖医学中的应用，FET 是否可降低EP 发生率仍有争论。研究发现，FET 组EP 的发生率可能仅相对于新鲜ET 组稍低，可能是因为该研究群体中的部分患者移植的周期被取消[20，24]。在临床应用中，针对病情复杂的患者，选择PET 有助于调整患者自身机体机能至更接近自然妊娠的生理状态，增加接受ART 治疗后受孕成功的可能性。胚胎移植方案的选择是否直接影响EP 的发生，还有待深入研究。

综上所述，随着体外受精-胚胎移植技术的不断发展和成熟，ART 治疗给越来越多的不孕症患者带来福音。

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（收稿日期：2022–09–18）

（修回日期：2023–03–02）