重组人尿激酶原治疗急性ST段抬高型心肌梗死的临床研究

夏 丽,竟雪莹

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI) 通常由冠状动脉斑块破裂后形成血栓堵塞血管所致,近年其全球范围内发病率和死亡率逐渐增高[1]。目前,直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)仍是STEMI的首选再灌注治疗方法,能显著提高病人存活率,但在PCI治疗过程中,脱落的血栓碎片可能会栓塞并导致微血管堵塞,最终造成心肌血运重建不良[2]。报道[3]显示,PCI术后心外膜血流恢复良好的STEMI病人再梗发病率和死亡率仍然很高,其30 d、1年和5年的死亡率分别约为8%、11%和23%。尽管PCI恢复了良好的心外膜血流,但近50%的STEMI病人细胞水平的心肌灌注仍然受损[4],这可能是由于冠状动脉血栓栓塞到远端血管,造成微血管堵塞、血管痉挛、间质水肿和细胞损伤。据估计,STEMI在直接PCI期间平均可能发生25次栓塞事件[5]。在确保有效和安全的前提下,如何进一步提高直接PCI术后心肌血运重建的成功率,是目前心内科介入医生面临的一大难题。注射用重组人尿激酶原是一种纤溶酶原激活剂,并具有纤维蛋白特异性,其结构与组织纤维溶酶原激活物相似,但作用机制不同[6]。本研究探讨冠状动脉内应用尿激酶原对行直接PCI的STEMI病人心肌再灌注的有效性和安全性。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年 3月至2020年8月我院接受急诊PCI病人126例,男91例,女35例,均为符合实验标准的急性STEMI,随机分为为观察组61例和对照组65例。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。纳入标准:(1)年龄18～80岁;(2)急性STEMI诊断依据2017年欧洲心脏病学会急性STEMI管理指南[7],且发病时间≤12 h;(3)急诊冠状动脉造影证实至少一支主要冠状动脉为急性完全闭塞。排除标准:(1)3个月内有缺血性脑卒中史;(2)可疑主动脉夹层者;(3)存在活动性出血或有出血风险;(4)难以控制的高血压(≥180/110 mmHg);(5)3周内有大手术史或严重创伤史;(6)患有恶性肿瘤疾病;(7)严重肝肾功能损伤;(8)妊娠或哺乳期;(9)有尿激酶原过敏或禁忌证;(10)既往冠状动脉搭桥术史;(11)同时参加其他临床试验;(12)左主干急性闭塞。2组年龄、性别等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)(见表1),具有可比性。

1.2 药物干预及介入操作 (1)术前用药:根据STEMI诊治指南[8],病人入院确诊后立即口服负荷剂量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg和阿托伐他汀20 mg。(2)血管造影:病人平卧位,经桡动脉穿刺,置入6F动脉鞘,通过鞘管注入肝素3 000 U,延鞘送入5F TIG造影导管于左右冠状动脉开口处多体位造影,采集帧数为每秒30帧,造影时注意给予足够造影剂及曝光时间。靶病变的冠状动脉造影在直接PCI前后以相同投影进行,以减少对梗死相关动脉(IRA)TIMI血流分级评估时产生的误差。根据TIMI血栓分级(TTG)进行血栓负荷评价,以TTG≥4级为高血栓负荷,TTG≤3级为低血栓负荷[9]。PCI术前根据冠状动脉狭窄部位及程度行冠状动脉Gensini评分[10],视觉评估由经验丰富的介入心脏病学专家进行,减少主观因素引起的结果偏差。

表1 2组病人一般资料比较[n;百分率(%)]

分组nKillip分级 1级 2～3级 发病时间 <6 h ≥6 h 术前用药阿司匹林 氯吡格雷 替格瑞洛 他汀类 病变支数1支 2支 3支 Gensini评分/分重血栓负荷观察组6150(82.00)11(18.00)46(75.40)15(24.60)61(100)35(57.40) 26(42.60) 61(100)26(42.60)21(34.40)14(23.00)42.92±43.8527(43.50)对照组6550(76.90)15(23.10)47(72.30)18(27.70)65(100)43(66.20)22(33.80)65(100)32(49.20)25(38.50)8(12.30)37.75±29.7235(56.50)χ2—0.490.161.032.480.77#1.16P—>0.05 >0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

观察组病人冠状动脉内注射尿激酶原,将尿激酶原(上海天士力生物医药股份有限公司)20 mg溶于10 mL 0.9%氯化钠溶液经球囊导管3 min内注入IRA远端。对照组在距离病变同样位置、相同时间内注射0.9%氯化钠溶液10 mL。注射过程中注意监测病人动脉血压和心率变化。注射药物后再次行冠状动脉造影检查,选择IRA残余狭窄>75%者置入合适支架。所有病人应先经球囊扩张后再行PCI,行PCI组按100 U/kg补充肝素用量,造影发现重血栓负荷病人在PCI术前采取常规血栓抽吸治疗。完成冠状动脉血运重建术,均选用药物洗脱支架[8]。术后给予吸氧,并动态监测病人血压、指尖血氧饱和度和心电图变化。

1.3 观察指标 (1)比较2组病人PCI术后肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌钙蛋白I(TnI)峰值,PCI术后1 h记录病人12导联心电图变化,以ST段下降率≥70%作为PCI术后心肌再灌注指标[11]。(2)比较2组病人术后心功能指标,行心脏彩色超声检查,记录左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDd)和N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。(3)比较2组病人住院期间不良事件,其中住院期间出血事件根据TIMI标准[12]分为大出血或轻度出血、局部血肿和输血情况;主要不良心血管事件(MACEs)包括再发心肌梗死、充血性心力衰竭、恶性心律失常和心源性死亡等情况,其中充血性心力衰竭的诊断至少包括以下一种情况:①需要利尿剂治疗;②胸片显示肺水肿或充血,不考虑或排除非心源性原因;③肺底以上湿啰音(Killip 2级或更高);④呼吸困难,氧分压<80 mmHg或氧饱和度<90%,未补充氧气,在无已知肺部疾病情况下。(4)出院后1、6个月分别随访记录2组MACEs发生情况,包括支架血栓形成、再发心肌梗死、充血性心力衰竭、梗死后心绞痛和心脏性死亡。

1.4 统计学方法 采用χ2检验和t检验。

2 结果

2.1 2组病人术后梗死范围和心肌再灌注标志物比较 观察组血清CK-MB和TnI峰值水平均低于对照组(P<0.05),ST段完全回落(≥70%)多于对照组(P<0.05)(见表2)。

表2 2组病人梗死范围和心肌再灌注标志物比较

2.2 2组病人术后心功能指标比较 2组病人PCI术后1 d LVEF和LVEDd差异均无统计学意义(P>0.05),观察组NT-proBNP水平低于对照组(P<0.05);术后1个月,观察组LVEF、LVEDd均优于对照组(P<0.05)(见表3)。

表3 2组病人术后心功能指标比较

2.3 2组病人住院期间不良事件比较 2组病人住院期间均未见颅内出血,2组病人住院期间出血事件和MACEs差异均无统计学意义(P>0.05)(见表4)。

表4 2组病人住院期间不良事件比较(n)

2.4 2组病人随访MACEs比较 随访1、6个月时,2组MACEs发生率差异均无统计学意义(P>0.05)(见表5)。

表5 2组病人随访MACEs比较(n)

3 讨论

PCI术已成为大部分STEMI病人首选的心肌血运重建治疗方法,其能有效开通IRA,恢复心肌血流供应。然而,临床上仍有少部分病人尽管成功开通了梗阻的心外膜动脉,但仍表现为心肌再灌注不良,这种现象被称为无复流。无复流被认为是心肌梗死病人死亡或再发心肌梗死的独立预测因素。无复流的机制可能包括:心肌细胞受损后水肿;激活外源性凝血;白细胞聚集;氧自由基和白细胞释放的炎性细胞因子引起的炎症反应;术中使用球囊和支架等可能破坏血管内皮细胞和激活血小板的聚集;血小板和补体的激活;由血栓脱落的不稳定斑块和聚集的血小板组成的微栓子[13-14]。临床常表现为反复出现胸痛和胸闷,部分可进展为心源性休克、心脏骤停、严重心律失常和急性心力衰竭。心肌灌注不足在一定程度上会导致心肌细胞进行性坏死,使心肌梗死面积进一步扩大,从而加重对病人心功能的损害。有研究[15]指出,临床上常见的心脏性猝死的危险因素包括心肌灌注不足。因此,如何有效改善心梗病人心肌灌注是目前直接PCI面临的关键问题。

预防PCI术后出现无复流现象的措施如血栓抽吸术、延迟支架植入术、主动脉球囊反搏术等,然而研究[16]表明,血栓抽吸术在一定程度上会增加病人中风风险,因此血栓抽吸术并不是推荐急性心梗病人的常规治疗方法[17]。此外有研究[18]显示,血栓抽吸术对术中血栓负荷较重病人一定程度上可预防微血管阻塞的发生。本研究中对冠状动脉造影发现血栓负荷较重者均常规行血栓抽吸治疗。

重组人尿激酶原是一种新型溶栓剂,又称为单链尿激酶型纤溶酶原激活剂,能优先激活纤维蛋白表面的纤溶酶原,诱导纤维蛋白选择性溶栓。研究[19-20]显示,尿激酶原对冠状动脉血流再灌注效果较尿激酶好,出血风险发生概率也相对较低。近年研究[21]发现,经冠状动脉内注射小剂量尿激酶原具有防止心肌梗死面积扩大、改善心肌再灌注、改善预后等作用。

评估心肌再灌注的方法有很多,其中包括TIMI血流分级、核素心肌灌注显像、心肌染色分级、心电图抬高的ST段回落率、心肌声学造影等。早期心电图梗死相关导联ST段回落是评估有效心肌再灌注的良好指标[22]。研究[23]指出,ST段回落<70%可以作为冠状动脉发生无复流的临床标志。本研究中,2组病人在直接PCI术后即刻ST段抬高幅度均下降,但观察组较对照组ST段完全回落(≥70%)更多,提示尿激酶原在改善心肌再灌注方面有一定作用。CK-MB及TnI峰值与梗死面积密切相关[24]。本研究中,观察组病人心肌酶峰值明显低于对照组,提示尿激酶原在一定程度上可阻止心肌梗死面积进一步扩大。随着心肌再灌注程度的改善,LVEF、LVEDd等心功能指标也有较好表现。

综上,术中通过球囊将尿激酶原注入病变血管远端,可以增加血栓病变处的局部药物浓度,发挥局部溶栓作用,并可能降低出血风险。但本研究中2组在出血并发症方面无明显差异,随访6个月 MACEs差异亦无统计学意义,也可能是由于本研究样本量不足所致。提示今后关于尿激酶原的临床研究中还需继续扩大样本量,进一步探索尿激酶原最理想的给药剂量和给药途径。总之,冠状动脉内注射尿激酶原可在一定程度上挽救STEMI病人濒临死亡的心肌细胞,改善直接PCI术后心肌血流灌注,而不会增加出血性并发症和MACEs发生率。