心肌代谢类PET显像剂研究进展

刘子钰，何玉林

内蒙古医科大学附属医院核医学科，内蒙古自治区分子影像学重点实验室，内蒙古 呼和浩特010050

随着生活水平的提高，高糖高脂的饮食与不健康的生活习惯，使心血管疾病成为严重的世界性问题并成为全世界主要致死原因之一。SPECT/CT、PET/CT 和PET/MRI多模态显像作为新兴的检查手段具有无创、敏感度高，可量化等优点受到广泛关注［1］。

PET/CT对图像进行的半定量分析，并对动态和量化的图像进行空间和时间的重建。仅亚药理学剂量（亚纳摩尔范围）的放射性示踪剂就足以获得高质量的图像，最大限度地降低毒副作用，避免干扰所研究的生理系统［2］。因此，具有良好选择性的放射性药物才是PET显像的真正优势。

目前常用的心肌显像剂主要分为3类：灌注型心肌显像剂、神经受体型显像剂与代谢型显像剂。常用的灌注型显像剂13NH3-H2O、15O-H2O等［3］，是目前临床常用的心肌灌注显像剂，应用成熟定量分析准确。其中15O-H2O是心肌血流定量分析的金标准，但由于半衰期较短，在制备与临床使用中收到很大限制［4］；神经受体显像剂特异性强，但存在受体饱和现象［5］，故临床应用并不广泛。当心肌发生病变时，代谢变化均会导致收缩功能障碍和心律失常，由于代谢过程在心脏病理生理学中的重要作用，且代谢改变常发生于解剖结构改变之前。这一通路的无创成像一直是一个重要的目标［6］。本文简要对该类显像剂的显像原理与应用方向进行了分类讨论，以期促进更多种类新型心肌代谢显像剂的开发与应用。

1 氧代谢显像剂

心脏本质上是一个需氧器官，通过高效节律的收缩功能，保持心脏是一个有节奏的、功能的整体。当出现不可逆缺血（≥25 min）的缺血期并伴有细胞死亡时，早期再灌注的氧消耗迅速并完全恢复代谢，然而其机械特性恢复严重滞后；相反，如果是可逆的缺血（≤20 min），氧的消耗要慢得多，同时机械特性功能逐渐恢复。对心肌血流的测定和对氧的消耗，可以对不同情况的心肌损伤进行诊断［7-8］。

乙酸盐（11C-Ac）容易被细胞吸收并被乙酰辅酶A合成酶激活，在线粒体和细胞质中转化为乙酰辅酶A。在健康的心肌中，乙酰辅酶A通过三羧酸循环代谢为二氧化碳和乙酸。不同疾病状态会影响胆固醇和脂肪酸进入细胞膜打破代谢平衡，导致不同的心肌病［9］。11C-Ac显像可用于观察心肌的整体氧化代谢，根据心肌氧化代谢率、心脏效率和输出量的变化对急性缺血、灌注恢复等心肌活力的改变进行诊断［10］。11C-Ac在一定程度上研究心肌病患者心肌血流量比15O-H2O更好，在动脉粥样硬化中，虽然其摄取与钙化病灶的分布没有特异性，但有研究认为这个示踪剂可能对观察药理现像有帮助［11］。

2 糖代谢显像剂

2.1 糖代谢显像剂原理

心肌细胞的葡萄糖摄取由葡萄糖转运体（GLUTs）介导，其中GLUT1 和GLUT4 是表达最高的亚型。GLUT1在胎儿心脏中高表达，而GLUT4在成人心脏中占优势［12］。在心肌细胞内，糖酵解是最重要的代谢途径，葡萄糖利用己糖激酶磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，或通过多元醇途径转化为山梨醇。葡萄糖-6-磷酸随后经过多种代谢途径，包括糖酵解、戊糖磷酸途径和己糖胺生物合成途径［13］，这些通路的病理改变与疾病紧密相连。

心脏需要大量的三磷酸腺苷（ATP）维持心脏的收缩力，将血液和氧气输送到其他器官［14］。正常情况下，心脏ATP主要来源于脂肪酸氧化，葡萄糖代谢作用较小；而在应激条件下，随着葡萄糖利用率的增加，脂肪酸氧化的比例会减少［15］。从而对葡萄糖进行标记可以对心肌异常情况进行诊断。

在葡萄糖代谢中，葡萄糖结构的2-O是后续糖酵解所必需的，而2-脱氧葡糖在细胞内无法继续代谢，从而很好地反映体内细胞对葡萄糖的摄取和磷酸化的分布情况。18F-氟脱氧葡糖（18F-FDG）于1979 年被设计合成，率先应用于测定病灶代谢率［16］，显像原理是被细胞吸收并被己糖激酶磷酸化，但不进行糖酵解，被困在细胞内，是高代谢能量消耗的标记物［17］。动脉18F-FDG信号也与临床心血管风险因素相关［18］。其原理是通过病灶区域糖代谢的变化进行定位显像。

由于18F-FDG是在2-脱氧葡糖的原有基础上引入了氟原子，因此无法确定其分子结构和电子云密度的改变是否影响原有的代谢途径。有研究测定对比了18F-FDG 与11C-CDG 的代谢常数，分别为5.66±0.37 mg/（100 g·min）（n=6）和4.99±0.23 mg/（100 g·min）（n=6），未见显著差异（P>0.10），从而确定18F-FDG与2-脱氧葡糖有相同的代谢速率，可以对高代谢区域准确判断［19］；且18F较长的半衰期更适合临床生产需求。

2.2 糖代谢显像剂的应用进展

心肌胰岛素抵抗已在心衰中被证实［20］，且与心衰的严重程度相关，与冠状动脉疾病无关［21］。有研究表明，心肌18F-FDG摄取存在很大差异，可能由于研究中18FFDG的低计数统计以及患者血清儿茶酚胺、胰岛素、葡萄糖和脂肪酸水平存在不同［22］。有研究［23］的平均18FFDG摄取率明显低于另一研究［24］的空腹健康志愿者，与已报道研究［25］相符：心脏衰竭患者比健康的志愿者葡萄糖代谢降低。但考虑到心肌需要葡萄糖氧化补充必要的Krebs循环中间产物的需求，在心力衰竭中葡萄糖的使用并没有完全消失［26］，因此在心肌代谢中18F-FDG的使用就有了一定的局限性。

一项临床研究显示，18F-FDG摄取与CD68在动脉粥样硬化斑块中的表达相关，并被证明可作为颈动脉粥样硬化斑块的特征显像剂，可以预测早期卒中复发的风险［27］。然而18F-FDG的摄取与动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的密度密切相关，可以非特异性的与其他类型的炎症巨噬细胞结合，并在高代谢活性的器官（如心脏）中显示摄取。因此，心肌摄取可能掩盖血管特别是冠状动脉斑块的信号，需要更特异性的标记物来识别动脉粥样硬化斑块的炎症［28］。

3 脂肪酸类代谢显像剂

3.1 脂肪酸类代谢显像剂的原理

心肌在代谢过程中底物并不是单一的，心肌外部结构变化或心肌疾病导致的内在变化可以影响底物类型之间的平衡与选择［29］。胎儿时期，心脏的供能主要依靠糖酵解，而正常成人主要的供能底物是心脏游离脂肪酸［30］。由于每单位脂肪酸氧化比葡萄糖需要更多的氧气，因此其是一种能量效率较低的底物［31-33］。脂肪酸氧化中，每消耗1 mol非酯化游离脂肪酸只产生2.8 mol ATP，相比之下，葡萄糖和乳酸氧化每消耗1 mol葡萄糖或乳酸产生3.0～3.2 mol ATP［34］。

在心力衰竭时，血清儿茶酚胺的升高导致心肌缺血，一段时间后(血流恢复30 h内)，代谢所需的能量将从脂肪酸转换为葡萄糖［35］。在疾病进展过程中，代谢功能的改变通常是发生解剖结构变化之前的。这种代谢源的转变，使心肌脂肪酸代谢在缺血性心脏病、心肌病和心力衰竭患者中显示出诊断的潜力［36］。

在正常情况下，心脏依赖于β-氧化产生大部分三磷酸腺苷，对局部β-氧化率的无创评估可以发现早期心肌代谢异常，从而预测不可逆的组织损伤。游离脂肪酸通过被动扩散或蛋白介导转运进入心肌细胞，包括脂肪酸转运酶或质膜脂肪酸结合蛋白［37］。脂肪酸进入细胞后，被酯化成脂肪酸酰基辅酶A激活。正常情况下，70%～90%进入细胞的脂肪酸在线粒体中立即被氧化，而10%～30%则储存为心内甘油三酯或转化为结构性脂质，并且被认为其过程在体内是不可逆的。酰基辅酶A不能通过细胞膜排泄，它被困在细胞内。由于它们的高使用率，标记游离脂肪酸结合适当的成像技术可以提供一种量化体内局部心肌代谢的手段［38］。

3.2 脂肪酸类代谢显像剂的应用进展

15-(p-[123I]-碘苯基)十五烷酸和15-(p-[123I]碘苯基)-3-(R,S)-甲基十五烷酸（123I-BMIPP）是目前应用较广泛的单光子显像剂。其原理是基于正常灌注的心肌组织能够快速摄取并以β氧化直接相关的速率清除，从而可在病区快速积累。但SPECT成像的空间分辨率较差，图像质量不佳。从而逐渐被PET中使用的正电子药物所取代［39］。

11C-棕榈酸酯（CPA，T1/2=20 min）在1976年已经完成合成，并在实验兔离体灌注心脏和活犬中评估了该放射性示踪剂［40］。通过心肌时间-活动曲线的室间模型可以估计CPA摄取、酯化和氧化，监测其摄取和代谢的变化，以分析心脏的病理生理状态，从而在心血管PET研究中广泛应用［41-43］。棕榈酸酯是一种含有16个碳原子的天然长链脂肪酸，与脂肪酸的β-氧化代谢有关。11C-棕榈酸盐的研究证明了其摄取和清除与心脏中脂肪酸的β氧化直接相关，并通过其代谢得到了β-氧化速率的指标［44］，并成功应用于全区分析［45］。

由于11C的半衰期较短，研发了18F标记的长链脂肪酸类似物，半衰期较长的18F（T1/2=109.8 min）用于放射性示踪更适用于临床PET成像［46］。为了提供一种代谢更稳定的18F标记的长链脂肪酸类似物。有研究以IPPA为先导化合物，将IPPA对位碘原子用2-18F-乙氧基取代，合成了15-(4-(2-氟乙氧基)苯基)十五烷酸。该化合物与11C-CPA的药代动力学参数类似，通过图像对比，较11C-CPA更早达到吸收峰值，是理想的PET示踪剂［47］。

奇数链长链脂肪酸类似物17-18F-氟十七烷酸（FTHA）与11C-CPA有类似的代谢特征，并已验证了在小鼠心肌中双向清除。有学者对其构效关系研究发现：在6-C换为硫原子，得到14(R,S)-18F-氟-6-硫-十七烷酸（18F-FTHA），可以有较长的心脏滞留半衰期，并发现代谢初期在心脏和肌肉中的摄取率较高，在进入线粒体后，它经历了最初的β-氧化步骤，然后被困在细胞内［48］。这种累积可以追踪心脏中游离脂肪酸的氧化过程。若3-C上置换硫原子则导致其心肌摄取量降低81%。有学者通过分析PET图像，并采集心肌及骨骼肌的标本对代谢产物进行分析，发现心脏吸收的18F-FTHA进入线粒体的约89%，骨骼肌中的18F-FTHA只有36%直接进入线粒体，大多数被其他细胞所吸收，证明18F-FTHA在心脏脂肪酸代谢显像中的利用价值[49]。

偶数链长链脂肪酸类似物，16-18F-氟十六烷酸（FHDA）也显示了类似的心脏双相清除率，但清除率不同。FHDA的骨摄取最高，可能是放射性标记物代谢的终末期的显像剂分解，氟离子游离并吸附在骨骼上导致［50］。FHDA根据不同的β-氧化阶段和最终产物预测，在心脏中产生不同代谢物，并能发生多种代谢转化。由于其代谢复杂，使其定量建模的发展十分困难。

脂肪酸类似物和18F-FDG示踪剂的优势在于能够评估特定心肌底物的变化。有研究分析了12名患者的动态心肌PET图像，联合18F-FTHA和18F-FDG显像，可以定量的评价心肌游离脂肪酸和葡萄糖在心力衰竭中的作用［51］。心力衰竭患者心肌脂肪酸摄取率高于正常心脏，而葡萄糖摄取率较低。心肌底物摄取的转变可能是心脏受损的迹象。这支持了心力衰竭时心肌代谢发生底物特异性改变的假设，为提高心肌能量效率的治疗提供了一个诊断指标。

18F标记脂肪酸示踪剂的合成均需要一个复杂的合成模块并依赖回旋加速器，而便携式的68Ge/68Ga发生器能够提供高纯度的68Ga（Eβ+=89%；T1/2=67.71 min），并有较高的标记率，方便不具备医用回旋加速器的医疗机构能开展临床工作。成为11C和18F的有力的竞争替代品［52］。但68Ga的标记须引入双功能螯合剂，并保持羧基的完整，使其对母核的生物学行为影响最小。

有学者以BMIPP为先导化合物，选择了碳链长度相同无支链的五棕榈酸和有甲基支链的3-甲基十六棕榈酸，分别连接不同的螯合剂DOTA-Bn-SCN 和HBED-CC，用67Ga(T1/2=3.3 d)进行放射性标记，并进行了体外稳定性分析实验及生物分布实验，发现与123I-BMIPP 对比，在心肌中的摄取均低于123I-BMIPP（21.36%±2.73% ID/g）［53］，因此作为临床应用的心肌代谢显像剂，还需要进一步的结构修饰以增加其在心脏中的摄取。

有学者利用68Ga 标记不同螯合剂（NODAGA、DTPA）的氨基十一烷酸，研究其心脏摄取和药代动力学的影响，并与目前常用的螯合剂(NOTA)标记的十一烷酸在小鼠体内进行了对比，结果发现3种新型显像剂在体内均发生了代谢转化，达到了预期的心肌显像，其中使用NODAGA的复合物靶区/非靶区的比率更高，适合应用于心肌代谢显像，DTPA复合物有更高更快肝脏代谢率，适合用来评价长链脂肪酸［54］。不同类型显像剂参与心肌调控位点（图1）。

图1 目前用于评估心肌底物代谢的各种正电子发射断层摄影术和单光子发射计算机断层摄影术放射药物作用机制Fig.1 Various positron emission tomography and single-photon emission computed tomography are currently used to assess mechanisms of radiopharmacology in myocardial substrate metabolism.

4 小结与展望

本文根据不同底物将心肌代谢型显像剂分为3类。氧代谢途径的11C-乙酸盐开发较早，应用成熟，但由于半衰期的原因，对注射及制备要求较高，难以批量生产应用；糖代谢显像剂（即18F-FDG）的代谢途径明确，技术条件成熟，对斑块、动脉硬化等不同疾病均有诊断作用，但由于18F-FDG参与多个器官的代谢途径，对心肌代谢途径的特异性较低，易受到不同病理生理条件的影响，对诊断造成影响；脂肪酸是心肌代谢的特异性底物，但在定量分析上还有一定的困难使应用受限。随着发展，更多新型核素（如68Ga-）应用于心肌显像，但金属核素的标记需要不同的偶联基团，对药效团会产生不同的影响，因此有待研究。

PET成像的高敏感度使其在心血管疾病中的用途愈加广泛，心脏PET/MRI、运动校正重建算法和人工智能的自动图像分析等方面的进展都推动了心肌PET成像的发展。但它的发展很大程度上依赖于特异性靶向心肌信号的PET示踪剂。因此，开发出具有更好的机制和特异性的新标记物，是进一步推进诊断和临床研究在这一领域的发展的关键，也是核医学心肌成像技术发展的必经之路。