丙戊酸钠在精神疾病应用中致血浆纤维蛋白原降低的临床分析

陈洪 魏文灿 魏小兰

丙戊酸钠为一线抗癫痫药,可用于癫痫的全面发作,也可用于癫痫部分发作。该药物口服经胃肠道吸收,吸收快,具有抑制肝氧化、结合、环氧化的作用,同时药代动力学上具有与血浆蛋白结合力高的特点,而且该药物的半衰期短,和其他药物联合治疗时,该药物的半清除期为8～9 h。在精神科领域,丙戊酸钠可以达到预防及治疗躁狂发作的效果,且对双相障碍也有良好疗效,也可被用来治疗难治性精神分裂症,对于抗精神药物所引起的冲动控制障碍以及迟发性运动障碍等精神疾病也有一定的治疗效果。也就是说,丙戊酸钠对精神疾病临床使用已经相当普遍,并且效果明确。丙戊酸钠在临床上应用的安全系数较高,但是也存在一些不良反应,特别是部分患者在使用丙戊酸钠过程中会出现血浆纤维蛋白原降低的表现。本研究回顾性分析18 例精神疾病应用丙戊酸钠过程中出现血浆纤维蛋白原降低患者的临床资料,为临床安全用药提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析本科室2016 年12 月～2022 年11 月18 例精神疾病应用丙戊酸钠过程中出现血浆纤维蛋白原降低患者的临床资料。纳入标准：患者无其他导致血浆纤维蛋白原变化的疾病；患者未接受可以改变血浆纤维蛋白原变化的方法；治疗过程中,患者未采用可以提高血浆纤维蛋白原水平的药物。排除标准：肝肾疾病、血液系统疾病、或者有出血性病变的家族史等患者。

1.2 方法 回顾性分析患者的临床资料,包括年龄、性别、疾病诊断、丙戊酸钠的用药持续时间、给药剂量、停药时间、停药前初查血浆纤维蛋白原水平及停药一段时间后复查血浆纤维蛋白原水平；对比18 例患者停药前后血浆纤维蛋白原水平；分析治疗及转归。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0 统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用配对样本t检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者使用丙戊酸钠的基本情况 18 例患者中,男5 例,女13 例；平均年龄(41.33±12.66)岁；精神分裂症12 例,癫痫性精神病2 例,双相情感障碍3 例,精神障碍1 例。患者均服用丙戊酸钠缓释片(规格：0.5 g/片),0.5 g/次,1～2 次/d；丙戊酸钠用药持续时间(4.58±3.30)个月,停药时间(3.50±1.15)d。见表1。

表1 18 例患者使用丙戊酸钠的基本情况

2.2 患者停药前后血浆纤维蛋白原水平比较 停药后,患者血浆纤维蛋白原水平为(2.79±0.66)g/L,高于停药前的(1.26±0.30)g/L,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2,表3。

表2 配对样本相关系数

表3 配对样本检验

2.3 治疗与转归

2.3.1 治疗 18 例患者住院期间常规进行凝血功能检查,发现血浆纤维蛋白原降低后均不再口服丙戊酸钠,其余精神科治疗方法不变。其中1 例因出现胸闷、心悸、全身出冷汗等,转入血液科进行普通治疗,未予以特殊处理,观察3 d 后病情稳定,又转回精神科继续观察治疗。

2.3.2 转归 18 例患者停药后复查血浆纤维蛋白原水平均恢复到>2.0 g/L。患者未出现出血及其他特殊不适。

3 讨论

丙戊酸钠是一线抗癫痫用药,普遍应用于癫痫患者的治疗中,也频繁应用于精神科精神分裂症、双相情感障碍等疾病中,由于其安全性较好,所以被临床广泛应用。严文君［1］在临床实践中发现丙戊酸钠用于精神科临床中可以有效改善患者的精神症状,提高患者的生活质量,进一步减轻患者的攻击风险,且临床发现该药物不良反应发生率较低。检索文献也发现丙戊酸钠在临床使用中有一些不良反应,常见的不良反应包括肝功能受损,还有可能对血氨、血细胞三系等产生不良影响。温爱华等［2］回顾性研究了丙戊酸钠治疗17 例癫痫患者的临床资料,并根据患者临床状态、既往治疗、药物反应和肝脏血液功能等动态变化特征等对患者肝功能损害状况进行了研究,结果证实将丙戊酸钠用于癫痫患者治疗中,有较高的肝脏损伤风险,为提升用药效果以及用药安全,除谨慎用药外,还应注意加强对患者肝功能的监测,一旦出现异常情况,应立即停止用药,并进行保肝治疗。同时,丙戊酸钠也会导致患者出现高氨血症,余菲等［3］收治了1 例复杂高氨血症老年患者,经过临床分析发现是丙戊酸钠引起的,停用丙戊酸钠后,患者血氨逐渐降至正常。有研究报道丙戊酸钠会导致三系血细胞减少/血小板减少等,王冬雪等［4］曾报道1 例73 岁男性患者因癫痫口服丙戊酸钠缓释片(0.5 g,q.d.)治疗,用药2 个月后患者入院复查血常规时出现三系减低,停用后,人体血细胞三系降低状况逐渐改善。2 周后检查血常规三系血细胞恢复正常。同时也有丙戊酸钠在使用中出现抗利尿激素不适当分泌综合征的临床报道,陈雪雁等［5］在诊治1 例表现为全身乏力、双下肢水肿、低钠血症患者时,经过临床分析发现患者为长期服用丙戊酸钠引起抗利尿激素不适当分泌综合征。停用丙戊酸钠后症状缓解。对于血浆纤维蛋白原降低的影响,国内外也有报道,但多是个案报告。董生等［6］在中国通过回顾性调查的方式,共收集了15 例癫痫患者,结果证明丙戊酸钠可致血浆纤维蛋白原水平降低。以上丙戊酸钠出现的不良反应,大部分是在癫痫治疗中发现,在精神疾病的使用中,还有待发现研究。

血浆纤维蛋白原是从血浆中分离出来的,是一类高分子可溶性糖蛋白,其由肝脏合成,分子量达到330000～340000,等电点5.5,沉降常数7.7～7.9［7,8］。该分子是一个呈长条状的二聚体,其长约50～60 nm,同时存在3 对多肽键,以二硫键连接［9-13］。许多研究表明血浆纤维蛋白原水平的改变和凝血功能障碍、出血性病变、弥漫性毛细血管内出血以及应激状态等都有关系,同时还与冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌梗死以及脑血管病等有关［14-20］。

在正常人体中,血浆纤维蛋白原的浓度大约为2～4 g/L。血浆纤维蛋白原在血液凝固过程中具有非常关键的作用,在凝血酶的影响下,血浆纤维蛋白原也产生结构变化,之后凝聚为不可溶性的纤维蛋白,成为形成血栓的主要成份,进而发挥它的凝血作用［21,22］。原发性血浆纤维蛋白原降低相对来说罕见,当血浆纤维蛋白原<1.0 g/L 时,人体会更有机会发生出血问题。本研究18 例患者中,5 例血浆纤维蛋白原<1.0 g/L,但均未发现出血。常见的某些病变也能够引起血浆纤维蛋白原的降低,尤其是较严重的肝损伤,如由某种原因引起的肝坏死、晚期慢性肝病变、肝硬化等,均有可能引起血浆纤维蛋白原的降低［23］。

董燕等［24］在丙戊酸钠对癫痫儿童纤维蛋白原的作用研究中,通过回顾性分析 所有满足入选要求应用丙戊酸钠治疗的159 例癫痫患儿的临床资料,探讨血浆纤维蛋白原水平改变的影响因素,结论显示男性患儿、癫痫综合征患儿服用丙戊酸钠易引起血浆纤维蛋白原水平降低,及时输注纤维蛋白原、加服左卡尼丁可治疗丙戊酸钠所致纤维蛋白原降低。而关于由丙戊酸钠所致血浆纤维蛋白原降低,本研究认为最有可能的机理在于丙戊酸钠及其代谢产物会对肝的蛋白质代谢过程形成一过性的不良影响,且丙戊酸钠的代谢过程可导致肝细胞形成微小囊性脂肪结构改变,同时抑制β 氧化,这些方式与血浆纤维蛋白原降低相关。随着丙戊酸钠的停用,血浆纤维蛋白原很快恢复正常。本研究搜集的18 例患者停用药物几天后复查凝血像,血浆纤维蛋白原均恢复正常,由此看来,丙戊酸钠导致的血浆纤维蛋白原下降及时停药,是可以恢复正常的。但也存在不同观点,李亚娟等［25］通过分析丙戊酸钠治疗脑卒中后癫痫患者疗效及对凝血指标的影响,认为应用丙戊酸钠治疗的患者血液凝固指标相对较好,原因在于丙戊酸钠可抑制脑组织内部炎症反应,进而保护神经元,进而达到避免炎症因子对凝血-抗凝系统的影响,最后达到保护人体血液凝固系统稳定的效果。

本研究发现丙戊酸钠常用剂量也会导致血浆纤维蛋白原降低,且在用药后不同时期出现,大多是在数月后发生,最短的为服用半个月后就发生,但都在停药后短期内就可以恢复,且患者均未发生出血现象。对此建议,在精神科患者应用丙戊酸钠的疗程中,需要定时检测凝血常规,防止发生丙戊酸钠导致血浆纤维蛋白原降低的风险。本研究发现患者发生血浆纤维蛋白原降低时,并未出现肝功能异常,还有待以后进一步研究。