低剂量利伐沙班防治高龄患者静脉血栓的疗效和安全性分析

于思圆 党大胜

血栓性疾病是由血栓的形成和栓塞两种病理过程所导致的一类复杂多因素疾病。其中深静脉血栓(DVT)最常见于临床高龄患者,通常造成其他基础疾病用药困难、住院时间延长以及住院率和医疗总成本的增加,并且有很高的复发风险和致残率［1-3］。在欧美国家,大约每10 万人中发生100 例DVT［4］。以前,DVT 被认为是一种亚洲少见的疾病,但各大医院近年来的逐渐增多的上报情况表明其在中国也成为常见病。当今,此疾病在中国乃至亚洲被医学界关注较少,应当得到足够的重视。血栓性疾病治疗策略包括抗凝、溶栓、导管介入、手术等。已有的研究表明［5］,有效和安全的抗凝剂可以降低高龄患者血栓复发风险和减轻医疗成本的负担。我国目前临床一线抗凝药物为肝素类、维生素K 拮抗剂(VKA)、直接口服抗凝剂(DOACs)［6］。华法林、肝素类抗凝药物最明显的缺点在于出血风险大、药物与药物/食物相互作用以及必须定期国际标准化比率(INR)监测［2］。利伐沙班作用于Ⅹ因子,同时抑制内源性、外源性凝血过程。有研究显示［7］,对于高龄老年患者的血栓栓塞疾病,使用低剂量DOACs,尤其是利伐沙班作为抗凝策略治疗具有较好的疗效及安全性。低剂量的DOACs 处方是根据精确的标准规定的,对于每种药物以及应用于心房颤动(房颤)和其他血栓性疾病的情况是不同的［8］。虽然利伐沙班在静脉血栓栓塞治疗和预防方面的作用已在临床试验中得到证实,但在高龄人群中,由于基础疾病多、肝肾功能不全而减少剂量时的疗效和安全性的研究报道较少。随着患者年龄的增加,利伐沙班导致的出血风险也将增大,即使高龄患者在临床用药时大多会采取减量,其体内血药浓度因衰老和疾病所致肝肾代谢排泄功能减退,仍会保持较高水平。一些研究表明,适当减少剂量是安全有效的［9］,但关于低剂量在高龄患者中使用的疗效和安全性和常规剂量是否存在统计学差异的研究缺乏。考虑到出血风险,对于高危患者而言,临床用药时经常会超说明书减量。且利伐沙班的经济成本比华法林高,且拮抗剂获取困难,特殊人群的用药风险大［10-12］,基于此,对于高龄人群而言,评价剂量减少利伐沙班的疗效和安全性具有重要意义。因此,本研究对高龄患者服用利伐沙班低剂量(5 mg/d)、较低剂量(10 mg/d)和指南推荐常规剂量(15～20 mg/d)防治静脉血栓的疗效及安全性进行比较,为临床高龄患者选择适宜的抗血栓治疗的决策。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年1 月～2021 年3 月于辽宁省某医院采用利伐沙班进行预防、治疗静脉血栓,且连续用药时间为1～3 个月(口服或鼻饲)的101 例患者为研究对象,年龄81～105 岁,平均年龄(92.87±4.18)岁。将患者根据用药剂量不同分为组1(24 例)、组2(72 例)、组3(5 例)。纳入标准：①年龄≥80 岁且已发生栓塞或有高血栓风险；②无利伐沙班过敏或禁忌；③连续服药时间≥1 个月。排除标准：①重度的血小板减少(<50×109/L)或近6 个月内发生过出血［13］；②合并有颅内创伤、肿瘤或6 个月内存在出血性疾病者；③严重的肾功能或肝功能不全［肌酐清除率(Ccr)<30 ml/min 或非瓣膜性房颤的患者Ccr<15 ml/min；Child-Pugh 为B、C 级［14］］；④对利伐沙班过敏或有禁忌证者；⑤精神障碍疾病者；⑥合用或已用华法林、肝素类或其他抗凝药物。

1.2 方法 所有患者均予以利伐沙班(拜耳医药保健有限公司,国药准字J20180077,规格：10 mg/片)治疗,组1：服用剂量为5 mg/d,即：2.5 mg b.i.d.或5 mg q.d.；组2：服用剂量为10 mg/d,即5 mg b.i.d.或10 mg q.d.；组3：服用剂量为15～20 mg/d,即15 mg q.d.或20 mg q.d.。

1.3 观察指标及判定标准 ①比较三组一般资料,包括性别、合并疾病(高血压病、糖尿病、冠心病、脑梗死、血栓性疾病)、合用抗血小板药物及肝肾功能、凝血功能、血常规。②比较三组患者的新发血栓栓塞事件,包括缺血性脑卒中、周围静脉栓塞、心肌梗死、肺栓塞等。③比较三组出血事件发生情况,如严重出血(出血性脑卒中)、轻度出血(消化道、牙龈、鼻黏膜、眼结膜)等。

1.4 统计学方法 数据资料应用SPSS26.0 及stata 软件处理。计量资料经检验后,偏态分布以四分位法表示,三组间比较选用Mann-WhitneyU检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者一般资料比较 三组患者性别、合并疾病、合用抗血小板药物、肝肾功能、凝血功能、血常规比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 三组患者一般资料比较［n(%),M(P25,P75)］

2.2 三组患者新发血栓栓塞事件比较 三组患者用药后观察期内均未出现新发血栓栓塞事件。

2.3 三组出血事件发生情况比较 用药后观察期内,三组均未发生严重出血事件,仅组2 出现1 例(1.39%)轻度的眼结膜出血,三组出血事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三组出血事件发生情况比较(n,%)

3 讨论

高龄患者的血栓栓塞风险因多病共存、多药合用［15］、低体重、活动量小、长期卧床以及用药依从性逐渐下降而升高。自从DOACs 作为一种低风险的抗凝策略在临床应用中的益处得到证实以来,研究人员对DOACs 家族中如利伐沙班的有效性和风险越来越感兴趣［16-19］。有随机对照试验表明,低剂量抗凝剂利伐沙班有助于降低血栓栓塞症的发生率［20,21］。而目前对于高龄患者使用小剂量利伐沙班防治血栓栓塞的疗效和安全性,在临床试验研究中尚未进行充分探索,仍然存在不确定性。

在血栓栓塞临床用药的过程中,治疗和预防的剂量存在差异,说明书中规定预防的最低剂量是10 mg/d,治疗的最低剂量是15 mg,不同疾病的治疗方案也不尽相同［22-24］。本研究结果显示,三组新发血栓栓塞事件、出血事件发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。说明书中明确标示的不良反应(低蛋白血症、PLT 减少症)也未出现,表明利伐沙班实际应用时减少剂量方案的血液学安全性良好；利伐沙班最多的不良反应是出血,但相对于传统抗凝药而言风险较小,本研究结果中只出现了1 例(1.39%)轻度的眼结膜下出血,无严重出血事件发生,安全性良好。

本研究仍有以下局限：①作为回顾性研究,结论的稳定性易受到选择偏倚的影响；②数据存在某些无法消除的误差。如潜在的残留混杂因素如抗PLT 药的合并使用、利伐沙班的剂量及频次随病情或检查指标短时间变更等,无法精准统计；③纳入的样本量较少,且观察时间为用药后1～3 个月,患者是否会在3 个月后出现栓塞事件,无法为评价确切疗效提供远期的证据,未来还需大样本多中心前瞻性的随访观察进一步研究证实。

综上所述,低剂量的利伐沙班用药方案对需抗凝的高龄患者而言,用药后疗效及安全性良好且相似,因此,结合合理用药的目的推荐高龄患者预防静脉血栓的用药最低剂量为5 mg/d,治疗血栓的最低剂量为10 mg/d,用药剂量须根据病情发展和临床症状做出相应调整。