不同PET/CT显像剂在胶质瘤诊断中的系统分析

刘 菲,林志春,岳建兰,尹 亮,黄世明

(武警特色医学中心 核医学科,天津 300162)

脑胶质瘤是成人最常见的脑原发性恶性肿瘤,具有不同程度的浸润性和增殖性,发病率约为十万分之五,其中多形性胶质母细胞瘤最常见,成人预后最差[1]。脑显像对于胶质瘤诊断、治疗计划、评估和随访是必不可少的。任何局部治疗,如手术和放射治疗,都需要确定肿瘤部位及大小,并区分肿瘤和正常组织[2]。

脑胶质瘤通过葡萄糖转运体和己糖激酶的表达增加,以及氨基酸摄取和代谢速率的增加,表现出葡萄糖与氨基酸代谢的增加。18F -氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucos,18F-FDG)正电子发射断层扫描与计算机断层扫描(positron emission tomography with computed tomography,PET/CT)是一种目前广泛使用的PET/CT显像剂,通过测定标准化摄取值(standardised uptake values,SUV)可反映葡萄糖摄取增加[3]。但18F-FDG PET受正常大脑的高摄取和炎性良性病变的非特异性摄取限制,已研究出放射性标记的氨基酸示踪剂,例如11C-蛋氨酸(11C-Methionine,11C-MET)和18F-氟乙基-酪氨酸(18F-fluoro-ethyl-L-tyrosine,FET),以克服糖代谢显像的局限性[4]。其他用于胶质瘤PET/CT显像的显像剂还包括13N-NH3、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸[O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine,18F-FLT]等,但不同研究显示上述显像剂对胶质瘤的诊断敏感度及特异度存在较大的差异[5-7]。因此,本研究通过回顾不同放射性显像剂PET/CT显像在脑肿瘤患者中的相关研究,并进行荟萃分析,将有利于为临床PET/CT显像评估胶质瘤提供参考。

1 资料与方法

1.1文献检索 两名评价者通过计算机分别检索中英文数据库,检索截止时间为2020年8月。中文数据库中(中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、维普期刊、以及万方知识数据平台)的检索主题词为:胶质瘤、脑肿瘤、PET/CT。英文数据库中(Pubmed数据库、Cochrane数据库、EMbase数据库)的检索主题词为:glioma、glioblastoma、oligodendroglioma、astrocytoma、brain tumour、PET/CT、PET-CT、positron emission tomography-computed tomography。

1.2纳入于排除标准 文献纳入标准:①文献类型:PET/CT显像对胶质瘤的诊断性试验;②研究对象:脑胶质瘤患者,与组织学类型、患者年龄及种族无关;③研究类型:回顾性对照研究或前瞻性队列研究;④诊断标准:以组织病理学、影像学或临床随访作为诊断的参考标准;⑤文献病例数:诊断性试验纳入的患者病例数不低于10例;⑥结局指标:可获取真阳性(truepositive, TP)、假阳性(falsepositive, FP)、真阴性(truenegative, TN)、假阴性(falsenegative, FN)等原始数据。

文献排除标准:①病例个案报道、会议摘要、综述、动物实验研究、评论等。②数据不足、数据错误、数据不清晰或数据欠缺。③重复发表或非原始性的临床诊断研究。④单独进行PET或CT显像诊断胶质瘤的研究。

1.3文献筛选及资料提取 两名评价者依据上述检索词分别检索中英文数据库,通过Endnote X7软件及人工对从数据库中检索到的文献进行查重,再先通过阅读标题、摘要,将病例个案报道、会议摘要、评论等不符合纳入标准的文献排除在外。若摘要符合上述的标准或者尚不能确定的,进一步下载并阅读原文进行筛选。若筛选中存在意见不一致的,则通过集体协商、讨论确定。

对于最终符合纳入标准的文献,提取以下基本资料或数据:第一作者,发表时间,原国籍,患者(男/女)数量,年龄,设计方法(前瞻性或回顾性),金标准,主要结果, TP,FP,FN,TN,准确性(accuracy,ACC),敏感性(sensitivity,SEN),特异性(specificity,SPN),阳性预测值(positive predictive value,PPV)和阴性预测值(negative predictive value, NPV)。

1.4质量评估 由2名评估者依据Whiting等[8]修订的临床诊断性研究治疗评估量表,对照其中的14条目分别对最终纳入的文献进行质量评估。

1.5统计学方法 利用软件(Meta-Disc)对纳入的研究数据进行合并分析。通过χ2检验分析文献的异质性,其异质性的大小以I2值表示。若I2>50%(表明文献之间的异质性较高),则通过随机效应模型分析;若I2≤50%(表明异质性较低),则通过固定效应模型分析。利用Meta-Disc计算Spearman系数,同时基于患者人数计算不同放射性显像剂PET/CT显像诊断脑胶质瘤的SEN、SPE、阳性似然比(positive likelihood ratio,PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio,NLR)、诊断比值比(diagnostic odds ratio,DOR)以及SROC曲线。

2 结 果

2.1文献检索及基本特征 通过检索从中英文数据库共检索出1 311篇文献(包括中文文献446篇,英文文献865篇)。经初步查重,剔除438篇重复文献。进一步阅读标题与摘要,排除671篇非相关性文献。最后仔细阅读全文202篇,参照纳入标准与排除标准,进一步排除188篇文献,最终纳入14篇符合标准的文献。其中9篇描述18F-FDG PET/CT显像[9-17],8篇描述11C-MET[9-11, 14, 18-21],3篇描述18F-FET PET/CT显像[15, 17, 22],1篇描述13N-NH3PET/CT显像[9],1篇描述18F-FLT PET/CT显像[14]。因此,本研究最终纳入18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT显像诊断脑胶质瘤的文献进一步统计分析。14篇纳入文献的基本特征与统计信息分别见表1～2。

表1 纳入文献基本特征

表2 纳入研究统计信息

2.2质量评估 14篇纳入的文献中,前瞻性临床研究3篇,回顾性临床研究11篇。依据QUADAS量表的分析,3篇有13条项目评估为“是”, 5篇有12条项目评估为“是”, 4篇有11条项目评估为“是”,2篇由10条项目评估为“是”,见表1。

2.3Meta分析结果18F-FDG PET/CT显像诊断脑胶质瘤的分析中,共纳入9篇相关文献,18F-FDG PET/CT显像对脑胶质瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分别为53%(95%CI:47%～59%)、77%(95%CI:69%～84%)、2.11(95%CI:1.37～3.25)、0.61(95%CI:0.45～0.81)、4.04(95%CI:1.93～8.49)。SROC曲线下面积为0.75,Q*值为0.70。见图1～2。

11C-MET PET/CT显像诊断脑胶质瘤的分析中,共纳入8篇相关文献,11C-MET PET/CT显像对脑胶质瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分别为91%(95%CI:86%～94%)、66%(95%CI:56%～75%)、2.67(95%CI:1.18～6.05)、0.16(95%CI:0.06～0.41)、21.94(95%CI:7.77～61.91)。SROC曲线下面积为0.93,Q*值为0.87。见图1～2。

18F-FET PET/CT显像诊断脑胶质瘤的分析中,共纳入3篇相关文献,18F-FET PET/CT显像对脑胶质瘤的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分别为93%(95%CI:68%～100%)、63%(95%CI:46%～78%)、2.77(95%CI:0.48～15.89)、0.16(95%CI:0.04～0.68)、16.99(95%CI:0.88～327.93)。SROC曲线下面积为0.97,Q*值为0.93。见图1～2。

图1 18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT诊断脑胶质瘤敏感度与特异度的meta分析

对18F-FDG、11C-MET、18F-FET进行数据合并分析并比较,结果显示11C-MET与18F-FET PET/CT显像诊断胶质瘤的SEN及诊断性能(AUC值)均显著高于18F-FDG(P<0.05),但3组之间的SPE、PLR、NLR及DOR差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 18F-FDG、11C-MET及18F-FET PET/CT显像诊断脑胶质瘤的比较

3 讨 论

胶质瘤是最常见的原发脑肿瘤类型,包括星形细胞胶质瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤和混合性胶质瘤[23],而PET/CT显像有助于胶质瘤的诊断,PET/CT显像剂的种类较多,不同显像剂的诊断效能存在差异[24]。18F-FDG PET/CT最先用于脑肿瘤的显像,18F-FDG PET / CT对胶质瘤的鉴定具有很高的特异性,但其局限性主要是由于正常灰质的18F-FDG活性摄取较高[25]。因此,有研究使用标记的氨基酸类似物用于脑肿瘤的显像,其中,11C-MET的研究最为广泛,但由于11C的物理半衰期短,只有20 min,11C-MET PET/CT显像限于有回旋加速器的单位[26]。为了克服这一局限,有研究引入18F标记的氨基酸,3,4-二羟基-6-18F-氟-L-苯丙氨酸(18F-DOPA)用于脑肿瘤、神经内分泌肿瘤和运动障碍的显像已有20多年的历史,但18F-DOPA的合成过程费时费力,其应用也受到限制。

本研究通过检索并比较不同放射性显像剂PET/CT显像对胶质瘤的诊断效能,其中分别有9篇描述18F-FDG显像,8篇描述11C-MET,3篇描述18F-FET显像,1篇描述13N-NH3显像,1篇描述18F-FLT显像,结果表明目前临床对于18F-FDG与11C-MET诊断胶质瘤的研究与使用较多,其次为18F-FET显像剂,因此本研究主要针对上述3种显像剂进行系统分析,而13N-NH3与18F-FLT由于相关文献较少,因此也未进行系统分析。本研究分析结果显示,11C-MET与18F-FET PET/CT显像诊断胶质瘤的敏感性及诊断性能方面(AUC值)均显著高于18F-FDG。特异性方面,3种显像剂之间差异并无统计学意义,但18F-FDG的特异性相对较高。

11C-MET与18F-FET属于氨基酸代谢显像剂,由于胶质瘤细胞增殖快,对参与蛋白质合成的氨基酸利用增加,同时胶质瘤脉管系统中氨基酸转运体表达上调,可加快氨基酸转运进入肿瘤细胞的速度,因此11C-MET与18F-FET在胶质瘤显像中表现为高代谢[27]。另外,18F-FDG在正常大脑中的积聚程度高,而正常大脑对氨基酸类显像剂的摄取较低,故氨基酸类显像剂具有胶质瘤与正常组织放射性比值高、图像清晰且更容易区分肿瘤与炎性病灶或其他糖代谢旺盛病灶等优势[28]。因此,氨基酸类显像剂更容易识别胶质瘤病变,即其诊断胶质瘤的敏感性更高[29],而本研究结果也显示11C-MET 与18F-FET的敏感性显著高于18F-FDG。

而与18F-FET 相比,11C-MET属于天然的氨基酸,具有合成简单、放化纯度高、易于自动化制备、图像质量好等优点[28],目前临床中11C-MET也广泛用于胶质瘤的诊断与分级、病灶大小判断、评估治疗疗效、鉴别治疗后复发及预后判断,并用于指导放疗、活检及手术等。但氨基酸类显像剂也存在非肿瘤组织摄取,如脓肿、血管瘤、放疗区、梗死组织、脑缺血区等病变可摄取氨基酸类显像剂,因此在临床应用中,也应认识到其局限性[30]。

总之,11C-MET与18F-FET PET/CT显像对诊断脑胶质瘤具有高SEN与诊断性能。18F-FDG是目前临床最常用的显像剂,其SPN也相对高,仍具有很好的临床诊断价值。18F-FET相关研究目前还相对较少,但其诊断性能与18F-FDG相当。但本研究也存在一定的不足:①同一种显像剂的PET/CT显像在不同研究之间的诊断标准存在一些不同,部分研究通过测定病灶区域的放射性摄取值(CT确定病灶区域),部分研究是测定肿瘤与正常脑组织的放射性摄取比值;而在扫描设备、采集协议、图像处理、量化和放射科医生的解释方面存在差异,因此,会导致异质性的存在;②受文献检索的主题词限制,最终纳入分析的研究数量有限;③本研究的检索限于中英文数据库,可能对于其他语种的研究会产生漏检,从而导致语言方面的偏倚。