慢性阻塞性肺疾病表型的研究进展

张 莹,涂平华,吴展陵

(1．锦州医科大学 研究生院, 辽宁 锦州 121000;2.锦州医科大学研究生培养基地孝感市中心医院 呼吸与危重症医学科, 湖北 孝感 432000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD),是一种常见的可预防和治疗的慢性炎症性疾病,其以持续的呼吸道症状和气流受限为特征[1]。COPD有极高的致残率及死亡率,据世界卫生组织统计,2019年全球共5540万死亡病例,COPD是所有疾病死因中的第三大死亡原因,占总死亡人数的6%[2]。

COPD目前被广泛认为是一种复杂的异质性疾病,具有肺部和肺外特征,如心血管疾病、骨质疏松、代谢综合征、肌肉萎缩和功能紊乱等。由于病理生理不同,COPD患者在临床表现和疾病进展中存在异质性,根据患者的临床特点、CT表现、危险因素、气道炎症类型、急性加重频率及预后等的不同,产生了COPD表型的研究。本篇综述就目前COPD表型研究的进展和各表型的特点进行重点介绍。

1 表型概述

表型指可将生物体分类成独立类群的一系列可观察到的结构和功能特征,受基因和环境因素共同作用。近年来,越来越多的研究发现COPD患者在临床表现、加重频率、疾病的进展速率、对治疗的反应及病死率方面存在着明显的差异性,因而提出“COPD表型”这一概念,其是根据COPD异质性对不同表现的患者进行分类研究,区分出具有独特治疗特征或预后的患者,进而采取有针对性的个体化治疗方案,为临床采取最优化治疗提供新的思路和方法。目前被提到较多的COPD表型包括临床表型、CT表型、频繁加重表型、炎症反应表型等。

2 COPD表型的分类

2.1临床表型 临床表型描述不同COPD患者在疾病进展速度、临床症状、对治疗的反应和预后方面的差异,根据临床表型可以指导COPD的随访和治疗,并将个体化医疗应用于临床实践。2012年,西班牙COPD指南首次建立了基于临床表型的个体化治疗方案[3]。此后,此种分类方法被其他欧洲国家所采纳,并不断获得新的证据支持[4]。其根据患者临床特征和1年内急性加重次数将COPD患者分为4个临床表型:①具有慢性支气管炎或肺气肿特征的非频繁加重表型(Non-exacerbator phenotype,NE);②哮喘-COPD重叠综合征表型(Asthma-COPD overlap,ACO);③肺气肿频繁加重表型(Frequent exacerbator with emphysema,EE);④慢性支气管炎频繁加重表型(Frequent exacerbator with chronic bronchitis,ECB)。同时,西班牙在2017年发布的COPD指南[5]进一步建议,应用表型来指导COPD的治疗类别,用严重程度来指导治疗强度。Golpe等[6]研究发现,ACO表型的长期预后最好,而EE表型的死亡风险最高,而NE和ECB表型的死亡风险介于ACO和EE之间。姚锡娟等[7]通过对11篇临床表型相关文献进行meta分析后得出结论:ACO组年龄偏小、体质指数(body mass index,BMI)偏低、肺功能一秒用力呼气容积占预计值百分比(percentage of predicted value of forced Expiratory volume in one second,FEV1%pre)最高、CAT评分偏低,治疗上以布地奈德/福莫特罗 (ICS/LABA)作为首选药物;ECB组年龄最大、BMI偏高、肺功能FEV1%pre很差、CAT评分最高;EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低;LABA/LAMA联合作为ECB和EE的一线治疗。

2.2CT表型 在COPD病变早期,肺功能检查大多是正常的。研究表明,只有当肺组织损伤达到30%以上,小气道阻塞达75%以上时,肺功能才会发生变化[8-9]。另一方面,由于第一秒用力呼气容积/用力肺活量(forced expiratory volume in first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)比值正常下限随年龄的增加而降低,因而仅仅使用此标准可能影响年轻COPD患者的早期诊断,还可将一些老年患者误诊为COPD[10]。临床上,通过胸部CT可发现COPD患者气道壁增厚、肺气肿和气体潴留等情况,且CT总气道计数被证实是COPD出现的早期标志[11],可用作COPD的早期诊断。Fan等[12]通过高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)测量肺气肿指数、肺总容量和总肺气肿体积将COPD分为支气管壁增厚型(A型)、肺气肿型(E型)和混合型(M型)。其发现A型中总肺气肿体积和肺气肿指数的值均低于E型和M型,且A型和E型的FEV1/FVC差异有统计学意义;同时根据核磁灌注成像时信号的强弱来定量其通气血流比值的大小,结果发现A型明显高于E型。王述红等[13]研究也发现A型较其他两型临床症状轻、生活质量高、肺气肿相对较轻、支气管管壁增厚不明显,M型较其他两型气道炎症最明显。谭博[14]通过HRCT图像中支气管壁增厚参数气道壁面积占总横截面积的百分比和肺气肿参数低密度区容积百分比将112例COPD急性加重期患者分为正常型(N型)、E型、A型和M型, E型和M型患者肺功能参数(FEV1%预计值、FEV1/FVC)较N型和A型差。

2.3危险因素表型 既往研究已证实COPD是一种多因素性疾病,其具体发病机制及病因尚未完全明确。吸烟是COPD的主要危险因素,且随着吸烟量及时间的增加,COPD患病率也增加。Fletcher等[15]证明吸烟者的FEV1下降速率比不吸烟者快(100 ml/年 vs 30 ml/年), 且停止吸烟后可使FEV1下降速率变缓。Ji等[16]在水泥厂附近进行的一项队列研究显示,与吸烟组(n=11)相比,非吸烟组(n=49) BMI更高(P<0.05),且暴露于香烟烟雾与肺气肿表型高度相关,而暴露于生物灰尘(即水泥灰)在胸部CT图像上表现出较少的肺气肿和更多的空气滞留。然而,尽管吸烟是COPD的独立危险因素,但超过1/4的COPD患者不吸烟。这表明,还有其他危险因素,如暴露于生物燃料烟雾及早期气道受损都可能导致晚期发展为COPD[17]。Cho等[18]从两个多中心前瞻性队列中招募COPD患者,以调查与生物质烟雾相关的COPD发病风险是否与香烟烟雾相关的风险不同,最后得出结论:与生物质烟雾相关的COPD患者和与香烟烟雾相关的COPD患者有相似的发病风险,表明与生物质烟雾相关的COPD患者应积极治疗。Zhao等[19]横断面研究中招募了29例暴露于生物烟雾的COPD患者(BS组),31例吸烟型COPD患者(CS组)和22例健康对照组。通过胸部CT扫描、肺活量测定、支气管镜和支气管黏膜活检,结果发现在轻度至中度气流受限的COPD患者中,BS组小气道功能更低,但肺气肿及空气滞留较少。其次,与CS组相比,BS组支气管内色素沉着明显增多,基底膜明显增厚, 支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞和巨噬细胞增多,中性粒细胞减少。最后得出结论:暴露于生物燃料烟雾的COPD患者以小气道病变为特征。面对吸烟和生物燃料等不同的危险因素,COPD患者的疾病进展、治疗用药等有一定差异,因此有研究者认为可根据危险因素将COPD患者分为不同表型:吸烟型和生物燃料型[20]。

2.4炎症表型 炎症在COPD发病机制中占重要作用,很多研究者根据气道炎症细胞类型的不同,将COPD分为不同的炎症表型。中性粒细胞在宿主免疫中起着至关重要的作用,一般占外周血白细胞的50%,也是COPD患者肺部最丰富的炎性细胞,中性粒细胞型气道炎症被认为是COPD的标志[21]。在COPD急性加重期,痰液和支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞水平升高,且中性粒细胞水平与气流受限制的严重程度相关[22]。随着对中性粒细胞异质性的深入理解,Hughes等[23]认为不同的中性粒细胞表型可能影响健康和疾病状态。关于COPD外周血炎症细胞类型是否可表示气道炎症,目前已有文献报道,血嗜酸性粒细胞可能是COPD中痰嗜酸性粒细胞的有效替代指标,而目前尚不确定COPD患者外周血中性粒细胞与痰中性粒细胞是否相关,这有待进一步研究证实[24-25]。有研究发现血嗜酸性粒细胞计数的增加与COPD急性加重期的糖皮质激素治疗敏感性升高相关[26-27]。2019版GOLD指南将嗜酸性粒细胞作为指导吸入性糖皮质激素应用的指标之一,其指出血嗜酸粒细胞计数>300个/μl可用来识别COPD患者糖皮质激素治疗最大获益的可能性[28]。Martinez-Garcia等[29]研究证实,缺乏嗜酸性粒细胞的患者发生肺炎的风险增加,其应用糖皮质激素会进一步增加肺炎的风险。不同嗜酸性粒细胞水平的COPD患者不仅在糖皮质激素的疗效方面有差异,在临床特征及预后方面也有显著差异。Jabarkhil等[30]将811例COPD患者分为嗜酸性粒细胞组和非嗜酸性粒细胞组进行研究发现:与非嗜酸性粒细胞组相比,嗜酸性粒细胞组对无创机械通气的需求更少,住院时间更短,住院死亡率更低。Kandemir等[31]将147例COPD急性加重期患者分为中性粒细胞组、嗜酸性粒细胞组和混合组,最终得出结论:中性粒细胞表型的AECOPD患者临床表现更严重、入住重症监护室概率更大、死亡率更高。

3 未来展望

COPD是一种异质性疾病,在临床表现、影像学、发病机制及气道炎症等方面存在较大差异。临床上相关的COPD表型,如“频繁加重型”和“嗜酸性粒细胞型”,可通过全面的病史询问和简单的血液检测确定,在临床中可行性高。通过各种表型来确定特定人群,了解各表型患者的特点并采用有针对性的治疗方案,有助于更好的改善COPD患者的症状、生活质量和预后。