应激性高血糖与前循环取栓再通后早期预后的相关性研究

陈柳静，朱凯淇，蔡学礼

血管内治疗是急性前循环大血管闭塞性卒中的主要治疗方式，可以显著改善患者的早期神经症状及长期功能预后。尽管血管内治疗成功再通率达71%，仍有54%的患者无法实现90 d功能独立，死亡率高达15.3%[1]。卒中后恶性脑水肿（malignant cerebral edema，MCE）死亡率高达80%，梗死核心＞130 mL时，血管内治疗显著加剧脑水肿[2-3]。因此急需识别血管内治疗后导致不良预后的危险因素。超过40%的卒中患者存在入院高血糖[4]。应激性高血糖为疾病应激引起的血糖异常升高，包括住院相关高血糖和已存在糖尿病急性血糖恶化。应激性高血糖比值（stress hyperglycemia ratio，SHR）为入院或空腹血糖与发病前估计平均血糖的比值，该比值与血糖绝对值相比能更好地预测危重症[5]。既往研究显示，应激性高血糖与取栓患者症状性颅内出血、MCE及3个月功能独立显著相关，但未进一步对研究对象中血管再通与未再通者进行亚组分析[6]。研究显示，血管再通后，高血糖促进半暗带转化为梗死核心，加剧脑组织再灌注损伤[7]。但有观点认为血管成功再通患者高血糖与3个月功能预后无明显相关[8]。目前尚缺乏应激性高血糖与脑血管再通后早期预后的相关性研究，因此，本研究回顾性纳入前循环取栓成功再通患者，探究应激性高血糖与血管再通后MCE及出院功能预后的相关性，并进行不良预后风险分层，为取栓再通后急性期风险评估以及基于应激性高血糖的血糖管理提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性纳入2019年1月—2022年5月于丽水市中心医院神经内科行急性前循环取栓成功再通的急性缺血性卒中患者。依据SHR中位数将患者分为低SHR 组和高SHR组。纳入标准：①年龄≥18岁；②发病24 h内；③发病前mRS评分≤1分；④颈内动脉、大脑中动脉M1或M2段闭塞；⑤大动脉粥样硬化性或心源性卒中；⑥血管成功再通（mTICI 2b～3级）；⑦ASPECTS评分≥6分；⑧NIHSS评分≥6分。排除标准：①恶性肿瘤；②严重心、肝、肾功能不全；③风湿免疫相关疾病、夹层或静脉窦血栓等病因引起的脑梗死；④空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）或糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）检验结果缺失。本研究方案已获得丽水市中心医院伦理委员会批准[科研伦审（2022）第（4）号]。

1.2 方法 收集患者年龄、性别等一般资料，吸烟、糖尿病、高血压、脑梗死等既往史，TC、TG、FBG、HbA1c等实验室检查结果，入院NIHSS评分、入院ASPECTS评分、病因分型、是否静脉溶栓、责任血管、发病至再通时间、出血转化类型等疾病特征，以及MCE、出院mRS评分结局指标。采用患者入院24 h内FBG及HbA1c水平计算SHR，计算公式：FBG（mmol/L）/（1.59×HbA1c-2.59）[9]。成功再通定义为取栓后复查脑血管造影mTICI 2b～3级。糖尿病定义（符合以下两项之一）：①符合《中国老年2型糖尿病防治临床指南》的诊断标准：FBG≥7 mmol/L（无典型糖尿病症状复查确认）；或典型糖尿病症状（多饮、多尿、多食、体重下降）+随机血糖或静脉血浆血糖≥11.1 mmol/L；或口服葡萄糖耐量试验2 h静脉血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L（无典型糖尿病症状择日复查确认）；或HbA1c≥6.5%[10]。②既往已诊断糖尿病或已进行降糖治疗。高血压定义（符合以下两项之一）：①符合《中国高血压防治指南》诊断标准[11]：在未使用降压药物的情况下，收缩压≥140 mmHg和（或）舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。②既往已诊断高血压或已进行降压治疗。

结局为出院功能预后不良，定义为出院mRS评分4～6分[12]。次要结局为术后72 h内发生MCE，MCE定义为取栓术后72 h内CT显示：①≥50%大脑中动脉供血区低密度改变并伴有沟回消失、侧脑室受压；②透明隔或松果体等中线结构移位＞5 mm，伴有基底池消失。血肿型出血转化经取栓术后72 h内头颅双能量CT或CT平扫确定，包括血肿＜30%梗死面积并有轻微占位效应的出血及血肿＞30%并有明显占位效应的出血[6]。取栓术前头颅CT平扫影像数据由Rapid软件自动读取，术后复查造影并由两位高年资神经介入医师判读，取栓术后双能量CT平扫或普通CT平扫影像由一位影像科医师及一位神经介入医师采取盲法判读，判读后进行核对，若有不一致，请第二位神经介入医师共同商议后确定。

1.3 统计学方法 所有统计分析采用SPSS 26.0进行。正态分布的计量资料用表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料用中位数M（P25～P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用卡方检验。由于mRS评分为有序多分类变量，为减少数据信息的损失，首先采用多因素有序回归分析SHR与出院mRS评分增加（每增加1分）即功能独立性趋向更差的相关性。采用多因素logistic二分类回归分析SHR与出院功能预后不良、MCE的相关性。为探究基础糖尿病及长期血糖控制水平对SHR与早期预后关系的影响，依据有无糖尿病及HbA1c水平分亚组，采用多因素logistic二分类回归分析SHR与出院功能预后不良的相关性。为探究其他协变量对SHR与出院不良功能预后相关性的影响，对SHR与协变量进行交互作用检验，并对存在显著交互的因子分亚组分析，采用多因素二分类logistic回归分析SHR与出院功能预后的相关性，TC、入院NIHSS评分按照中位数分组，其他交互变量按照临床研究常用分组划分。本研究校正混杂因素的标准根据每个自变量的事件数≥10（事件表示因变量中样本数较少的一类），确定最多可纳入的自变量数量，纳入单因素分析中与自变量或因变量相关的混杂因素（P＜0.1），纳入既往文献研究及临床经验显示与因变量相关的重要因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究期间共有437例脑梗死患者进行了机械取栓，按照纳入排除标准，排除44例后循环闭塞，6例大脑前动脉闭塞，1例动脉夹层，1例静脉窦血栓，10例未成功再通，41例恶性肿瘤，4例风湿免疫性疾病，5例外科手术后并发脑梗死，4例其他颅内疾病继发脑梗死，9例入院FBG或HbA1c数据缺失，最终纳入312例患者，低SHR组与高SHR组各156（50%）例，年龄为73（64～80）岁，SHR为0.953（0.817～1.100），静脉溶栓率为48.1%，入院NIHSS评分中位数为14（11～18）分，MCE 74例，出院功能预后不良196例。与低SHR组相比，高SHR组女性比例、入院NIHSS评分、MCE发生率与出院mRS评分更高（表1）。

表1 低SHR组和高SHR组患者特征

2.2 SHR与早期结局的相关性及糖代谢的影响 低SHR组和高SHR组的出院mRS评分分布见图1。多因素有序回归显示，校正性别、年龄、糖尿病、HbA1c、入院NIHSS评分、入院ASPECTS评分、病因分型、静脉溶栓、责任血管、发病至再通时间、血肿型出血转化、吸烟等指标后，高SHR是取栓再通后出院mRS评分增加的独立预测因素（OR1.910，95%CI1.257～2.904，P=0.002）。多因素二分类logistic回归分析显示，高SHR与出院功能预后不良、72 h内MCE风险增加相关。依据有无基础糖尿病及长期血糖控制水平的亚组分析显示，高SHR与非糖尿病患者出院功能预后不良、72 h内MCE显著相关，高SHR与HbA1c≤6.5%患者出院功能预后不良、72 h内MCE显著相关，SHR与非糖尿病患者、HbA1c＞6.5%患者功能预后及72 h内MCE无相关性（表2）。

图1 低SHR组和高SHR组的出院mRS评分分布

表2 多因素logistic回归分析SHR与早期结局的相关性

2.3 SHR与出院功能预后相关性的效应修饰因子检验及亚组分析 交互作用检验显示，年龄、TC、入院NIHSS评分、病因分型、入院ASPECTS评分、发病至再通时间与SHR存在显著交互，依据交互因子分亚组进行多因素logistic二分类回归分析显示，在年龄≤80岁、TC＞3.81 mmol/L、ASPECTS评分8～10分、入院NIHSS评分≤14分、发病至再通时间6～12 h的大动脉粥样硬化性脑梗死患者中，高SHR与出院不良功能预后风险增加相关（图2）。

图2 交互作用检验及亚组分析SHR与出院功能预后的相关性

3 讨论

既往研究显示，高SHR与取栓患者术后恶性脑水肿、出血转化、3个月功能预后不良相关[6，9]。本研究显示，在取栓成功再通患者中，高SHR与出院功能预后不良、72 h内MCE风险显著相关。约1/3基线ASPECTS评分8～10分患者血管内治疗术后仍出现较大的梗死进展（ASPECTS评分下降≥6分），其中血管成功再通患者占45%，可能与基线高血糖及后续的再灌注损伤相关[13]。脑缺血时高血糖可引起缺血半暗带乳酸酸中毒，再灌注后高血糖加剧氧化应激，促进半暗带转变为梗死核心，促进MMP-9表达，破坏血脑屏障，导致血管源性脑水肿，加重再灌注损伤[7，14-15]。Kersten等[16]研究显示入院血糖与脑梗死核心体积呈U形相关，血糖＜5 mmol/L或＞7 mmol/L均增加梗死核心体积，相应地，Wang等[17]研究显示

高SHR和低SHR均增加取栓后3个月死亡风险，但Merlino等[18]依据SHR四分位数分四组后分析显示，仅最高水平SHR增加取栓后3个月死亡及不良功能预后风险，并未发现低SHR的危害。低血糖为降糖药并发症，低血糖发生后补充血糖可活化神经元还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶引发神经元死亡，临床上应警惕低血糖发生，尤其是危重症患者[19]。

本研究显示，相比于心源性卒中患者，高SHR与大动脉粥样硬化性脑梗死患者出院功能预后不良相关性增强。尽管有研究显示，心源性卒中取栓患者相比于大动脉粥样硬化性卒中取栓患者出院及90 d功能预后更好，但进一步分析显示，术后成功再通分级解释47%的病因分型对出院功能预后的效应，往往心源性卒中的手术结局较好，取栓手术时间较短、成功再通率较高[20]，而本研究仅纳入血管成功再通患者，排除了手术成功再通对心源性卒中及大动脉粥样硬化性卒中缺血半暗带保留及良好预后的影响。更多研究显示，大动脉粥样硬化性脑梗死患者90 d功能预后比心源性卒中患者更好，大动脉粥样硬化性脑梗死侧支循环建立更好，侧支循环较好时，大血管闭塞后缺血半暗带保留更多，但在侧支循环良好患者中，入院高血糖与取栓患者3个月不良功能预后相关性增强[21-22]。另外，Wang等[23]研究表明，在伴有颅内动脉狭窄或闭塞的轻型卒中患者中，高SHR与更高的住院卒中再发风险显著相关，而无颅内动脉狭窄患者无此关联。体内外试验显示，急性短期高血糖可诱导血小板对高剪切应力的短暂高反应性，急性高血糖可促进血管狭窄部位血栓形成致血管闭塞，或导致血栓负荷增大，大血栓负荷增加取栓难度及拉栓次数，血管内皮损伤概率增大，继发血栓再次形成及出血转化风险增加[24-25]。

既往研究多关注SHR与取栓患者长期预后的相关性，SHR作为急性、短期血糖升高的衡量指标，随访时间的长短可能影响SHR与预后的关系。本研究聚焦于取栓成功再通患者，对SHR与早期预后的相关性进行分析，但存在一定局限性。首先，本研究未对降糖方案及应激性血糖波动水平进行记录，由于是单中心研究，且所有患者依据国内指南控制血糖，治疗方案相对一致，需要多中心、大样本量研究控制潜在混杂因素。其次，本研究未评估梗死体积增长，该指标有助于量化高血糖的危害程度，但部分危重症患者无法完善术后头颅DWI或CTP，若剔除这部分患者会造成较大偏倚，因此本研究仅探究SHR对临床预后的影响，未涉及其中机制，未来研究可进一步探讨。最后，本研究是回顾性分析，无法明确SHR与取栓再通早期预后的因果关系，需要更多大样本、多中心降糖干预随机对照等研究以明确其中机制。

【点睛】本研究发现应激性高血糖与急性前循环取栓再通后恶性脑水肿及出院功能预后不良风险增加相关，并对患者不同特征进行不良预后风险分层，为临床血糖管理及识别高危患者提供参考。