颅内动脉粥样硬化性狭窄与认知功能的关系研究

司倩倩，程安琪，范晓媛，张晓倩，李明利，冯逢，刘彩燕，徐蔚海

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是我国颅内大动脉狭窄和缺血性卒中发病的主要病因[1]。根据是否发生过狭窄侧血管负责的急性缺血性卒中或TIA，分为症状性ICAS和无症状性ICAS。无症状性ICAS在我国＞40岁普通人群中的患病率高达7%[2]，有ICAS的人群发生痴呆的风险是无ICAS的4倍[3]。在症状性ICAS人群中，急性卒中事件后40%以上的患者会出现卒中后认知障碍[4]，TIA发作后30%以上的患者会出现TIA后认知障碍[5]。

以往的研究关注于卒中对认知功能的影响。目前认为症状性ICAS发生急性缺血性卒中，不同的梗死部位与卒中后认知障碍风险大小和受损的认知域有关，左额颞、左丘脑和右顶叶梗死后发生认知障碍的风险最高[6]。症状性ICAS可引起整体认知和各个认知域受损，包括记忆、执行、语言和视空间结构功能[6-8]。无症状ICAS与认知障碍和痴呆的发生、加速轻度认知障碍进展到阿尔茨海默病有关[9-10]，独立增加了整体认知[11]、执行功能[12-14]、记忆下降风险[12，14]。无症状性ICAS和症状性ICAS作为颅内大血管病变造成不同程度脑灌注损害的疾病模型，系统地比较其认知状态和脑损伤改变非常有意义，但是目前此方面研究匮乏。

本研究全面评估ICAS对认知功能的影响，纳入症状性ICAS、无症状性ICAS和无ICAS的对照组3组受试者，收集传统脑血管病危险因素，评估脑大小血管病负荷，完善全套神经心理测评（包含记忆、执行功能、语言功能和视空间结构功能4个认知域）。推测：无症状性ICAS患者将出现轻微的脑损伤和认知下降，症状性ICAS患者将出现更严重的脑损伤和认知下降，症状性和无症状性ICAS对各认知域的影响不全一致。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 ICAS的卒中发生和认知结局（stroke incidence and cognitive outcomes of ICAS，SICO-ICAS）是本研究团队牵头的前瞻性、观察性、多中心研究[15]，已经得到中国医学科学院北京协和医院医学伦理委员会批准（伦理批号JS-3479D，I-23PJ135）。本文将总结归纳目前北京协和医院单中心入组患者的资料。另外，招募健康体检的本院职工或家属，既往未曾发现颅内外大动脉狭窄和可能引起认知障碍的疾病，完善本院MRA检查进一步明确是否无颅内大动脉狭窄，完善认知测评明确认知是否相对正常（MMSE评分≥26分）。

本研究连续入组既往诊断为颅内动脉狭窄，于2021年12月—2022年12月就诊于北京协和医院神经内科门诊的患者。纳入标准：①年龄30～85岁；②通过MRA或C TA证实存在Willis环任一颅内大动脉狭窄＞50%，包括颈内动脉（internal carotid artery，ICA）颅内段、大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）、大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）、大脑后动脉（posterior cerebral artery，PCA）、基底动脉（basilar artery，BA）及椎动脉（vertebral artery，VA）颅内段；③mRS评分≤2分。根据是否发生过狭窄侧血管负责的急性缺血性卒中或TIA，进一步分为症状性ICAS组和无症状性ICAS组。

ICAS患者的排除标准：①存在＞50%的颅外动脉狭窄；②存在MRI检查的相对或绝对禁忌证；③非大动脉粥样硬化所致的颅内动脉狭窄，如血管炎、夹层、烟雾病等；④存在其他病因所致卒中，如脑出血、蛛网膜下腔出血、脑栓塞等；⑤诊断为神经系统变性病，如阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、帕金森病等；⑥存在脑外伤、多发性硬化、脑炎、肿瘤、中毒、梅毒，以及严重心、肺、肝、肾或内分泌及免疫系统疾病；⑦明显失语症影响认知评估。

对照组入组标准：①年龄30～85岁；②无颅内外血管狭窄；③无卒中或TIA；④无认知、社会及生活适应能力下降主诉，MMSE评分≥26分；⑤无脑外伤或脑肿瘤病史；⑥无MRI检查禁忌证；⑦无严重内科系统疾病。

1.2 基线临床数据收集 记录所有受试者的人口学信息，包含年龄、性别、受教育年限；收集所有受试者传统脑血管病危险因素，包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动和吸烟史。其中高血压定义为收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg，或者目前正在服用降压药物；糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖≥11.1 mmol/L或糖化血红蛋白≥6.5%，或者目前正在服用降糖药物；高脂血症定义为血TC水平≥5.17 mmol/L，或LDL-C水平≥3.12 mmol/L，或TG水平≥1.7 mmol/L，或者目前正在服用调脂药物；冠心病定义为明确诊断的冠脉狭窄；吸烟史定义为当前或既往吸烟。有条件的患者，推荐完善载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因型检测，筛查遗传性认知障碍风险。

1.3 神经心理学评估 （1）整体认知：采用MMSE、MoCA进行评估。（2）精神情绪：采用HAMA、HAMD评估有无焦虑和抑郁状态，量表划界分为7分[16-18]。（3）各认知域成套测验：①记忆，包括听觉词语学习测验（auditory verbal learning test，AVLT）、词语配对联想学习测验（verbal paired associative learning test，VPALT）、Rey-Osterrieth复杂图形测验（Rey-Osterrieth complex figure test，RCFT）回忆；②执行功能，包括连线测验（trail making test，TMT）A和B、数字符号（digit symbol substitution test，DSST）、数字广度（forward digit test，FDT）；③语言，包括波士顿命名测验（Boston naming test，BNT）、词语流畅性测验（verbal fluency test，VFT）；④视空间结构功能，包括RCFT临摹。根据中国人群常模计算各个认知域测试的Z分[15，19]。其中，症状性ICAS组要求评估时满足距最近一次急性缺血性脑血管事件发病间隔≥3个月。

1.4 脑磁共振检查 完善头颅常规MRI（包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、T2*WI或SWI），初步筛查合并的脑小血管病负荷和神经变性程度，包括腔隙、脑白质高信号、全脑皮质萎缩、颞叶内侧萎缩。腔隙的判定根据数量，采取二分法（＜2个=0，≥2个=1）；脑白质高信号的判定依据Fazekas分级，采取二分法（＜2级=0，≥2级=1）；全脑皮质萎缩的判定依据全脑皮质萎缩（global cortical atrophy，GCA）量表分级，采取二分法（＜2级=0，≥2级=1）；颞叶内侧萎缩的判定依据颞叶内侧萎缩（medial temporal atrophy，MTA）标准化视觉评分分级，采取二分法（＜2级=0，≥2级=1）。所有ICAS患者完善HR-MRI检查，协助确定狭窄程度和狭窄病因。满足入组要求的ICAS患者，判断是否属于以下分类：重度狭窄（定义为狭窄70%～99%）或闭塞，多血管狭窄（定义为超过1条血管流域狭窄＞50%，不包含仅有同名血管狭窄，如仅有双侧MCA狭窄），前循环狭窄（ICA、MCA或ACA至少1条血管狭窄），后循环狭窄（BA、VA或PCA至少1条血管狭窄）。

2 结果

2.1 基线临床资料 2021年12月—2022年12月，初步筛查223例既往诊断为颅内大动脉狭窄并就诊于北京协和医院神经内科门诊的患者，根据入排标准，最终纳入170例ICAS患者。被排除的53例患者具体情况如下：6例年龄＜30岁，2例在就诊前诊断为阿尔茨海默病，1例幽闭恐惧症无法进行MRI检查，41例完善本院HR MRI+MRA后不符合动脉粥样硬化所致的颅内动脉狭窄＞50%（包括3例烟雾病、31例狭窄≤50%、7例无明显狭窄），3例拒绝完成成套认知功能评测中途退出研究。病例组的入选过程详见图1。本研究招募了对照组98例，其中3例拒绝完成认知测评退出研究、1例经MR A检查发现无症状性颈内动脉闭塞、3例MMSE＜26分，最终纳入91例对照。入组的ICAS患者，分为症状性ICAS组（67例）和无症状性ICAS组（103例）。症状性ICAS组包括52例卒中、15例TIA，大部分为首次出现的缺血性脑血管事件。有卒中史的缺血灶均较小，活动能力不受限，mRS评分≤2分。

图1 病例组筛选和入组流程

无症状性ICAS组平均年龄（55.86±11.78）岁，症状性ICAS组平均年龄（57.49±10.75）岁，对照组平均年龄（56.21±9.70）岁。3组间年龄、受教育年限比较差异无统计学意义；与对照组相比，症状性ICAS组男性比例更高（65.7%vs.42.9%，P=0.006）。3组间脑血管病危险因素比例（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟史）差异有统计学意义，心房颤动比例差异无统计学意义。与对照组相比，症状性和无症状性ICAS组患者的脑血管病危险因素更常见，表现为无症状性ICAS组高血压、糖尿病、高脂血症和冠心病患者比例更高，症状性ICAS组高血压、糖尿病、高脂血症和冠心病患者比例以及吸烟者比例更高。3组间HAMA量表总分＞7分和HAMD量表总分＞7分者比例差异无统计学意义。无症状性ICAS组较对照组MMSE评分未见明显下降[29（27～30）分vs.29（28～30）分，P=0.353]、MoCA评分出现下降[27（24～28）分vs.28（26～29）分，P=0.009];症状性ICAS组较对照组MMSE评分[27（25～29）分vs.29（28～30）分，P＜0.001]和MoCA评分[25（22～28）分vs.28（26～29）分，P＜0.001]均下降；症状性ICAS组患者较无症状性ICAS组患者的MMSE评分[27（25～29）分vs.29（27～30）分，P=0.017]和MoCA评分[25（22～28）分vs.27（24～28）分，P=0.023]均更低（表1）。

表1 3组间临床资料和整体认知情绪的比较

2.2 脑血管病负荷、脑萎缩和ApoE基因型 与无症状性ICAS组相比，症状性ICAS组患者发现ICAS的病程更长，其中，无症状性ICAS组大多是体检、及时到院检查和入组发现。94.1%的ICAS患者表现为重度狭窄或闭塞，26.5%的ICAS患者表现为多血管狭窄，这在症状性和无症状性ICAS组间分布差异均无统计学意义。前循环狭窄比例在两组间基本相同，但症状性ICAS组较无症状性ICAS组患者后循环狭窄比例更高（40.3%vs.22.3%，P=0.016），尤其是VA狭窄（22.4%vs.9.7%，P=0.028）。与无症状性ICAS组相比，症状性ICAS组中重度脑白质高信号（Fazekas分级≥2级）比例更高（40.3%vs.16.5%，P=0.001），腔隙≥2个的比例在两组间差异无统计学意义。症状性ICAS组较无症状性ICAS组颞叶内侧萎缩（MTA分级≥2级）比例更高（17.9%vs.5.8%，P=0.020），全脑皮质萎缩（GCA分级≥2级）的比例差异无统计学意义。现有资料表明，两组间ApoEε4等位基因携带人数比例基本一致（表2）。

表2 ICAS组脑血管病负荷和ApoE基因型的比较

表3 3组之间调整后的整体认知和各认知域平均Z分数

2.3 ICAS患者较对照组认知功能是否存在差异的多因素分析 模型1校正年龄、受教育年限、性别的影响，发现无症状性ICAS组较对照组MoCA评分（P=0.003）及记忆Z分（P=0.045）、语言功能Z分（P=0.003）、视空间结构功能Z分（P=0.043）下降；症状性ICAS组较对照组MoCA评分（P＜0.001）及记忆Z分（P＜0.001）、执行功能Z分（P=0.005）、语言功能Z分（P＜0.001）、视空间结构功能Z分（P=0.003）均下降；症状性ICAS组较无症状性ICAS组MoCA评分（P＜0.001）及执行功能Z分（P＜0.001）、语言功能Z分（P=0.001）更低。

通过单因素分析筛选出可能的认知影响因素：传统脑血管病危险因素（包括高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟史）、后循环狭窄、脑白质高信号、颞叶内侧萎缩。模型2校正了年龄、受教育年限、性别、传统脑血管病危险因素的影响，发现无症状性ICAS组较对照组MoCA评分（P=0.009）及语言功能Z分（P=0.017）仍下降，但记忆和视空间结构功能的下降变得不显著；症状性ICAS组较对照组MoCA评分（P＜0.001）及记忆Z分（P=0.019）、执行功能Z分（P=0.010）、语言功能Z分（P＜0.001）仍下降，但视空间结构功能Z分的下降变得不显著；症状性ICAS组较无症状性ICAS组MoCA评分（P＜0.001）及语言功能Z分（P=0.001）、执行功能Z分（P=0.001）仍更低。

模型3额外控制了脑白质高信号、颞叶内侧萎缩的影响，发现无症状性ICAS组较对照组MoCA评分（P=0.017）及语言功能Z分（P=0.030）下降；症状性ICAS组较对照组MoCA评分（P＜0.001）、语言功能Z分（P＜0.001）下降更显著；症状性ICAS组较无症状性ICAS组MoCA评分（P=0.003）及语言功能Z分（P=0.006）、执行功能Z分（P=0.006）更低。考虑到症状性ICAS组较无症状性ICAS组VA和后循环狭窄比例更高，当补充纳入VA或后循环狭窄作为协变量时，症状性ICAS组患者与无症状性ICAS组认知功能差异无变化。

3 讨论

本文系统地研究了ICAS与认知功能的关系。控制年龄、受教育年限和性别的影响后，与对照组相比，无症状性ICAS患者出现了整体认知以及记忆、语言、视空间结构功能3个认知域受损，症状性ICAS患者的整体认知以及记忆、执行、语言、视空间结构功能4个认知域均受损。额外控制传统脑血管病危险因素、脑白质高信号和颞叶内侧萎缩的影响后，症状性和无症状性ICAS患者整体认知功能和语言功能仍低于对照组，症状性ICAS患者的这种认知损害更重；症状性ICAS患者较无症状性ICAS患者还出现了执行功能下降。

本研究发现，无症状性ICAS、症状性ICAS患者与对照组相比均存在MoCA评分下降，无症状性ICAS患者与对照组相比MMSE评分无明显差异，症状性ICAS患者存在MMSE评分显著下降。与MMSE相比，MoCA对执行功能的评估更全面，可以发现更细微的执行功能下降[20]。血管性认知障碍最常见的病因之一是脑小血管病，其整体认知和额叶执行功能受损最突出，常出现MoCA评分下降[21]。在无症状颈内动脉严重狭窄/闭塞患者中，也发现了MMSE评分正常、但MoCA评分下降的现象[22]。本研究结果支持在血管性认知障碍中，MoCA确实是较为敏感的认知功能筛查量表。MoCA中含有较多的执行功能的分测验，使得对于轻度认知功能障碍的筛查阳性率更高[23]。在认知域Z分的3组比较中，症状性ICAS较无症状性ICAS患者出现了更严重的执行功能下降，提示急性缺血事件对执行功能有重要影响，符合血管性认知障碍的认知域损伤特点[24]。但是无症状性ICAS患者与对照组相比执行功能无明显的差异，推测无症状性ICAS患者可能存在执行功能的代偿。另外，症状性和无症状性ICAS患者语言功能Z分均较对照组显著下降。有文献报道19%的症状性ICAS患者出现语言功能障碍[6]。在无卒中史的烟雾病患者中也发现了体现语言功能的动物词语流畅性和波士顿命名测验评分的显著下降[25]。本研究进一步分析发现动物词语流畅性测验在ICAS患者组评分显著下降，而波士顿命名测验评分与对照组无明显差异。动物词语流畅性和波士顿命名为国际指南推荐的血管性认知障碍语言功能检测的测验[26-27]，体现了语言输出、词汇检索能力和命名不同环节的功能。动物词语流畅性测验异常也与执行功能损伤有关[28]。ICAS对语言功能的影响需要通过长期随访进一步明确。

本研究发现无症状性ICAS患者较对照组出现了整体认知功能下降，独立于脑血管病危险因素、脑白质高信号和颞叶内侧萎缩。分子机制研究证实，颅内动脉粥样硬化参与轴突损伤和突触功能障碍，与认知障碍有关，独立于梗死灶、脑小血管病和神经变性改变[29]。与本研究一致，横断面临床研究发现ICAS增加血管性认知障碍风险（OR4.0，95%CI1.59～9.93），独立于脑血管病危险因素、脑白质高信号和脑萎缩[9]。3年的临床随访研究发现ICAS与记忆和体现执行功能的视觉运动处理速度下降有关，独立于脑血管病危险因素、脑白质高信号和脑萎缩[12]。SMART-MR研究发现PCA斑块与记忆和执行功能下降有关，独立于脑血管病危险因素、脑白质高信号和梗死灶[14]。我们前期研究发现，无症状MCA狭窄患者无明显脑白质高信号和脑萎缩，但是已经出现了广泛的脑功能网络连接效率下降[30]。有研究通过对无症状性MCA狭窄患者的2年随访，发现侧支循环代偿差的患者执行功能下降更显著，独立于脑白质病变[13]。本研究结果支持脑慢性低灌注即使没有引起脑组织急性缺血坏死，但是对于脑功能已经发生影响，而且独立于脑白质病变和脑萎缩。

本研究报道了症状性ICAS患者较无症状性ICAS患者存在更明显的整体认知功能下降，特别是执行功能下降突出。并且两组患者的中重度脑白质病变和颞叶内侧萎缩比例是存在差异的。既往研究表明，在急性卒中事件后出现了更快的整体认知和执行功能的下降，这种“加速模式”可持续10年以上[28，31]。急性梗死后会伴随系列变化，包括病灶介导的失连接、下游微小血管床缺血相关的脑白质高信号和腔隙、神经炎症反应、血脑屏障破坏及淀粉样蛋白沉积等神经变性改变，这种级联反应造成了脑网络易损性[32]。当梗死灶进入慢性期，还会引起远隔部位继发性脑白质传导束变性和皮质萎缩[7]，引起额颞叶脑网络连接广泛受损，导致认知功能下降[33]。ICA或MCA狭窄患者出现了梗死侧远隔部位丘脑继发性病变和相连接的脑白质传导束微结构的损伤，引起了额叶皮质萎缩和额叶功能障碍，导致丘脑-额叶皮质环路失连接，从而参与了执行功能下降[34-37]。此外，TIA后的认知障碍也被推测与微结构损伤、脑白质结构完整性丧失、皮质下-额叶皮质失连接有关[5]。本研究在进行多因素分析校正了脑白质病变和颞叶内侧萎缩的影响之后，无症状性ICAS患者和症状性ICAS患者的认知仍存在明显差异，提示除了脑白质病变及脑萎缩之外，卒中或TIA事件本身对于认知功能就有着重要的影响。

本研究仍存在不足：第一，由于本研究纳入的症状性ICAS患者的入组时间距离急性卒中事件的发病时间不统一，部分受试者缺少当时梗死部位信息，未能根据梗死部位对其认知障碍风险进行量化评分[6]；第二，本研究为症状性ICAS与无症状性ICAS患者认知功能的横断面分析，今后随着临床队列样本量的增大及长期随访，将会更好地评估ICAS患者的认知功能结局和相关的认知障碍发病机制。

综上，本研究发现无症状性ICAS患者已经出现了认知下降，卒中或TIA事件将加重症状性ICAS患者的整体认知和执行功能、语言功能的下降。对ICAS患者进行传统的脑血管病危险因素控制，仍然是预防卒中和血管性认知障碍的关键。ICAS相关的认知障碍发病机制，需要通过纵向的认知功能评定和多模态脑影像进一步研究。

【点睛】无症状性ICAS独立引起了认知功能损害，症状性ICAS对认知的损害更重，独立于传统脑血管病危险因素、脑白质高信号和颞叶内侧萎缩。