遗传性出血性毛细血管扩张症所致消化道出血的研究进展

李欣彤, 汤 赢, 唐彤宇, 陈 更

（吉林大学第一医院胃肠内科, 吉林 长春 130021）

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是以血管发育异常为特点的一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，患病率为1∶5 000～1∶8 000［1］，多见于中老年人，男女均可发病［2］，主要表现为反复鼻出血、皮肤黏膜毛细血管扩张和内脏血管动静脉畸形，如肝脏、肺脏、脑及消化道等。研究［3-4］显示：约90%的HHT 患者曾有反复鼻出血病史，13%～30%的患者可出现消化道出血；THOMPSON 等［5］报道：1 233 例HHT 患者中有216 例发生消化道出血（18%）；MORA-LUJÁN 等［6］统 计240 例HHT 患 者 中 有67 例经内镜诊断存在消化道出血（27.9%）；研究［5］显示：HHT 所致消化道出血的存活率较低（189/1 177， 16.1%）， 死 亡 率 较 高 （27/56，48.2%）。目前国内外关于HHT 的报道多关于鼻出血、肺部并发症和肝脏损伤，而关于HHT 所致消化道出血的研究以及相关综述报道较少，从而使消化科医生对本病的认识较少，在临床工作中许多不明原因的消化道出血，尤其是老年患者，较难考虑到是HHT 所致。现就HHT 所致消化道出血的最新临床研究进展进行系统阐述，为加强临床医生对本病的认识和提高临床诊断率并给予及时精准的治疗提供依据。

1 发病机制

目前认为与HHT 有关的信号通路是转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）-母亲DPP 同 源 物 （mothers against decapentaplegic homolog，Smad）通路，TGF-β 超家族参与多种细胞进程，如胚胎发育、细胞生长、分化、细胞凋亡和 稳 态 等［7-8］，研 究［7，9-10］显 示：在TGF-β 超 家 族中，ENG、酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACVRL4）、激活素受体样激酶1（activin receptor like kinase 1，ALK1） 和Smad4 基 因 突 变 是 导 致HHT 发生的主要机制，根据突变基因被发现的先后顺序分别分型为HHT1、HHT2 和HHT3。ENG基因编码的蛋白参与TGF-β 通路，当ENG 突变，该信号通路传导异常，使血管发育异常；ALK1 是一种骨形态形成蛋白受体（bone morphogenetic protein receptor，BMPR），骨形态形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP） 在血管功能紊乱过程中发挥重要作用，正常情况下，ALK1 结合BMP，启动BMP-Smad 磷酸化-效应蛋白信号转导通路。当ALK1 发生基因突变时，该通路受到影响，而使血管功能紊乱；研究［7，11］显示：Smad4亚型基因突变也可以引起HHT，也是发现突变的第3 种基因。ENG 和ALK1 突变在所有HHT 患者中各占45%，Smad4 突变率为1%～2%，骨形态形成蛋白9（bone morphogenetic protein 9，BMP9）突变率小于1%［7，10-11］，HHT 发病的具体机制还需要进一步研究。

2 危险因素

并非所有的HHT 患者均发生消化道出血，所以该病的发生可能存在其他危险因素，这种危险因素的性质可能是独立危险因素，也可能是多重危险因素。有研究［6，12］显示：不健康的生活习惯（吸烟或饮酒）、ENG 突变、甾体类抗炎药（teroidal antiinflammatory drugs，SAIDs） 的长期应用及血红蛋白水平均可能是消化道出血的危险因素。研究［6］显示：67 例明确有消化道出血的HHT 患者中有38 例有吸烟史（56.7%），并且随着年龄和烟龄的增长，消化道出血的发病率每年增加7%；40 例行基因检测的患者中有21 例发生ENG 基因突变（52.5%），而且ENG 突变的HHT 患者发生消化道出血的风险比其他类型突变者增加5 倍。所以控制可改变的因素尤为重要，如戒烟、戒酒、停用不必要的非甾体类抗炎药 （non-teroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS） 类药物等，可以在一定程度上减少HHT 所致消化道出血的发生率。

3 临床表现

3.1 HHT 好发部位和年龄

HHT 所致的消化道出血好发于胃部（46%～75%）和小肠（56%～91%）［13］，还有少数发生在十二指肠和下消化道，有31%～32%的HHT 患者存在大 肠血管畸形 进 而 导 致 下 消 化 道 出血［4］。LI 等［14］报道：20 例HHT 患者中发生消化道出血者9 例，平均年龄为（55.4±12.8）岁；研究［6］显示：240 例HHT 患者中出现消化道出血患者的平均年龄为（53.6±13.6）岁，由此可见HHT 所致消化道出血好发于中老年人群，年龄小者少见，仅占消化道出血中的1.5%［4］。

3.2 HTT 临床特点

FAUGHNAN 等［15］在2011 年 关 于HHT 的 诊治国际指南中提到：HHT 所致消化道出血具有慢性和间歇性的特点，尤其是老年患者对疾病耐受程度高，敏感性差，可能会掩盖病情，以至于出血发展至严重贫血被发现而受到重视，故预后较差，因而充分认识本病的临床特点显得尤为重要。HHT所致消化道出血在国内外仅有少数病例报道，有研究［16-21］分别报道了58～78 岁HHT 消化道出血患者的临床特点包括呕血、黑便或血便，严重者可出现头晕和乏力等周围循环衰竭表现，查体可见贫血貌，有些患者皮肤黏膜可见多处毛细血管扩张（口腔、舌部及指尖等），仔细询问病史和家族史，患者大多自诉有多年反复鼻出血病史，并且至少有1 位直系亲属曾出现过类似症状；还有少数患者起病隐匿，最初未出现消化道出血症状，而是先出现鼻出血和其他系统症状，如肺部和脑动静脉畸形等，入院时血红蛋白指标低，而且与鼻出血的严重程度不成正比。

不明原因消化道出血老年人是HHT 需要重点关注的人群，该类患者的出血病因难以明确，其原因考虑：患者年龄较大，出血原因较难归因于遗传性疾病；部分患者表现为小肠出血，研究［13］显示：HHT 并发小肠部位的出血约占出血总数的56%～91%，多数HHT 所致的出血量不大，患者行胃镜和结肠镜检查后并未发现明显异常，从而忽略了进一步小肠部位的检查，或者因设备资源有限限制了小肠疾病的筛查。

4 辅助检查

诊断不明原因消化道出血主要依靠内镜检查，随着消化内镜技术的不断发展，食管胃十二指肠镜（esophagogastroduoendoscopy， EGD）、 结 肠 镜、胶囊内镜（capsule endoscopy，CE）和小肠镜可发现更多的胃肠道血管发育异常。内镜下可见单一或散在分布的毛细血管扩张，部分表面可见渗血。研究［22］显示：22 例平均年龄为59 岁的HHT 患者行EGD 检查，其中有18 例患者发现了毛细血管扩张（81.8%），由此可见EGD 对毛细血管扩张的检出率较高。对于高龄不能耐受内镜检查的患者，采用磁控胶囊胃镜检查较为适合，尤其针对心脏风险较大的患者。

当EGD 检查阴性时，需考虑行结肠镜、小肠镜或CE 检查。当怀疑小肠存在病变时，CE 可作为首选检查方法，尤其适用于高龄且并发重要脏器疾病的患者。并且CE 对于小肠部位的血管扩张畸形有较高的诊断价值和检出率。研究［23］显示：采用CE 分别对32 例HHT 患者和48 例非HHT 者进行检查发现HHT 组有81%的患者存在胃肠道毛细血管扩张，其中小肠存在毛细血管扩张者占78%，非HHT 组有29%的患者存在小肠部位的毛细血管扩张 。ALKHORMI 等［24］报道：在采用CE 检查出异常的55 例患者中有43 例（78.2%）患者的病变来自于小肠病变，其中43 例小肠病变的患者中有22 例（40.0%） 由于血管发育不良引起；LIM等［25］发现：CE 对不明原因消化道出血的诊断率为57%～62%， 且最常见的诊断是血管扩张（50.0%）。在临床工作中常会忽略小肠检查，从而失去寻找病因的机会，MORA-LUJAN 等［6］报道：EGD 检查结果阴性的患者中，有18.5%的患者经CE 检查发现小肠病变。小肠毛细血管扩张的直径多数大于10 mm，这种较大直径血管的扩张会引起患者不同程度出血甚至严重贫血等并发症，因此强化小肠部位检查尤为重要，应充分发挥CE 在筛查小肠病变中的作用。2011 年FAUGHNAN 等［15］发表HHT 诊断和治疗的国际指南建议：当患者可能存在消化道出血时，应将EGD 检查作为首选，若EGD 检查阴性时需行CE 检查明确是否存在小肠毛细血管病变。为明确小肠出血的性质，可行单气囊或双气囊小肠镜检查并给予内镜下止血治疗。

5 诊断及鉴别诊断

5.1 诊断标准

HHT 所致消化道出血，首先需明确HHT 的诊断标准。HHT 病情进展过程：由最初的毛细血管扩张到动静脉畸形再到最终动静脉瘘的形成，在此过程中，患者由最初的皮肤黏膜毛细血管扩张发展到内脏血管扩张，并可导致多种并发症，主要临床表现为反复大量鼻出血及发生于肺脏、肝脏、脑部和胃肠道等内脏血管的动静脉畸形，因此临床上需要依据患者的临床症状，结合病史及家族史做出诊断。 采 用2000 年SHOVLIN 等［26］所 制 定 的Curacao 标准（符合以下3 条及3 条以上为确诊标准，符合2 条为疑诊标准，基本排除标准为仅有1 项符合）：①反复自发性鼻出血；②除鼻黏膜之外的毛细血管扩张（嘴唇和口腔等）；③内脏受累证据（胃肠道、肝脏、肺脏和脑等脏器动静脉畸形）；④家族史，患者一级亲属中存在至少1 位被诊断为HHT。研究［6］显示：240 例疑似诊断为HHT 的患者中，根据Curacao 标准可确诊的有229 例患者，由此可见该标准的临床诊断率较高（95.4%）。因此，在满足上述标准的同时，如患者出现消化道出血的症状和相关临床表现需考虑发生本病的可能。

5.2 鉴别诊断

5.2.1 非遗传性良性毛细血管扩张症（hereditary benign telangiectasia，HBT） HHT 需 要 与HBT相鉴别，二者均好发于年龄较大者，且多表现为皮肤黏膜和毛细血管（嘴唇和口腔等部位）的改变。与HHT 不同，HBT 发病机制主要与血管退行性变和脏器血流灌注不足有关［27］，2 种疾病主要鉴别点是有无出血倾向和内脏系统受累表现，HBT 是一种真皮浅层毛细血管扩张，扩张管壁较厚，几乎无裂隙，导致HBT 几乎无出血倾向，较少出现鼻出血和消化道出血症状［28］。在辅助检查方面，HBT患者内脏相关检查（内镜、肺部CT 和腹部CT 等）结果均为阴性，这也可以与HHT 相鉴别。

5.2.2 胃窦毛细血管扩张症（gastric antral vascular ectasia，GAVE） 当HHT 所 致 出 血 发生在胃部时，需要与GAVE 相鉴别。GAVE 是多重非遗传因素所致的疾病，多见于老年女性，GAVE 患者临床上常表现为隐性消化道出血，主要依靠内镜检查发现，其内镜下典型表现为胃窦放射状条形毛细血管扩张，形似“西瓜胃”［29-30］，2 种疾病治疗方法相似，均为药物治疗、内镜治疗和外科治疗，针对消化道出血所致严重贫血，GAVE导致的缺铁性贫血难以应用铁剂纠正，而HHT 所致的贫血可以采用铁剂纠正。此外，HHT 所致消化道出血更倾向于药物治疗，如止血和采用抑制血管生成等相关药物，而GAVE 所致消化道出血更倾向于内镜下治疗。常见的内镜方法包括热凝固治疗、冰冻治疗、套扎治疗和射频消融等。

6 治疗策略

HHT 所致消化道出血的治疗方法可分为药物治疗、内镜下治疗和外科治疗。

6.1 药物治疗

药物治疗包括抗纤溶药物（氨甲环酸和氨基己酸）、雌激素/孕酮制剂或达那唑、生长抑素或生长抑素类似物（奥曲肽）、抗血管生成类药物（贝伐珠单抗）［31］以及多激酶血管生成抑制剂（帕唑帕尼）等。一项炔雌醇（0.5 mg）和炔诺酮（1.0 mg）联合治疗HHT 所致消化道出血的试验［15］结果显示：6 例HHT 患者中有5 例患者经治疗后未出现进一步胃肠道出血症状，并且所有患者均降低了输血需求，说明雌/孕激素的治疗有效。但对于男性患者，雌/孕激素的应用可能会引起女性效应，HHT诊断与治疗的国际指南［15］指出：达那唑不具有女性效应，可以应用于男性。奥曲肽通过减少内脏血流量，从而减少消化道出血；研究［6］显示：9 例发生消化道出血的患者经奥曲肽治疗后，有5 例患者的红细胞输注需求低于治疗前。HHT 所致消化道出血具有多发性和病灶小的特点，因此当患者出现严重消化道出血时，推荐全身应用静脉药物贝伐珠单抗［32］和帕唑帕尼［33］，此类药物安全有效，可以使患者摆脱对输血的依赖［32-33］。此外，需要积极纠正贫血［34］，临床上应根据贫血的严重程度，选择口服/静脉补铁，并根据是否存在输血指征输注红细胞。

6.2 内镜治疗

单纯的HHT 预后较好，一旦累及到内脏器官引起动静脉畸形，则预后较差，研究［5］显示：胃肠道出血和严重贫血是HHT 死亡的危险因素，56 例HHT 死亡患者中有27 例（48.2%）死于消化道出血，其平均年龄为（60.8±18.0）岁。因此采用内镜技术可以提高本病的检出率，与其他疾病相鉴别并同时积极给予内镜下止血治疗有利于疾病的转归。目前，内镜下治疗方法包括钛夹、氩离子凝固术（argon plasma coagulation ，APC）、激光、热探针凝固、局部注射乙醇和注射硬化剂等［35］。因HHT 所致消化道出血发病率低，研究多为个案报道或小样本研究，尚缺乏大样本随机对照临床试验研究，故尚未形成统一的内镜治疗指南，内镜止血方法的选择多依据内镜医生的临床经验及医院的设备条件。目前，APC 被认为是内镜下治疗HHT所致消化道出血的有效方法［15］，研究［36］显示：APC 止血率可达85%～100%，并且可以达到长期控制再出血的效果。但APC 技术的局限性是易并发 穿 孔［27］，由 此SUZUKI 等［37］提 出：行APC 之前，在病灶处黏膜下注射2～3 mL 肾上腺素盐水（1∶200 000），导致黏膜下血管收缩，并将APC的输出设置调为50 W、2 L·min－1，可以有效预防并发症，但尚无更多临床数据证明。

PENG 等［38］发 现：在GAVE 的 内 镜 下 治 疗中，采用射频消融（radio frequency ablation，RFA）和内镜下套扎治疗（endoscopic band ligation，EBL）比APC 的成功率更高，复发率更低；胡柯峰等［39］报道：内镜下双极电止血导管技术治疗GAVE 可取得良好疗效，6 例GAVE 患者采用内镜下双极电止血导管技术治疗后，术后无内镜相关并发症发生、且止血效果好，术后复查内镜可见病变消失。鉴于HHT 所致消化道出血内镜下治疗与GAVE 相似， 故可尝试在HHT 患者中应用。但也有研究［40］显示：经APC 治疗的HHT 患者复发率为10.0%（2/20），而经双极电止血治疗的HHT 患者复发率为20.0% （4/20）。RFA 和EBL 的 复 发 率 分 别 为21.4%～33.3% 及 8.3%～48.1%， 低 于 APC（10.0%～78.9%），因此可能会成为替代APC 治疗的方法。但迄今为止，尚无研究明确提出关于HHT 的内镜下一线治疗方法，所以在实际临床工作中，应尽量结合患者的病情、内镜医生经验和医院的综合水平选择最佳的内镜治疗手段。

6.3 手术治疗

尽管药物治疗和内镜下治疗可以解决大部分患者的出血情况，但仍有小部分患者经内科治疗无效，需行外科手术治疗。LIM 等［41］曾报道1 例存在长期的慢性难治性消化道出血女性患者，诊断为HHT 后，经多次内科治疗无效，症状反复，最后行回肠和盲肠节段切除术，术后不再出现消化道出血症状，后续随访也无任何症状。但有关外科治疗该病的报道较少，且本病好发于高龄人群，手术难度大，可能存在创伤大、并发症多、费用高和不能耐受麻醉等风险，故治疗上仍以药物及内镜治疗为主。

7 总结和展望

HHT 患者本身预后较好，一旦并发消化道出血，不及时发现及处理，预后则较差。因老年人具有组织脏器功能进行性减退、对疾病抵抗力弱和临床症状不典型等特点［42］，建议一旦出现消化道出血的症状，若具备内镜检查指征，应及时行急诊内镜检查，未明确出血原因者需警惕小肠出血，根据患者病情可选择CE 或小肠镜进一步检查；临床医生需结合其临床特征综合判断，并结合患者的家族史，必要时可给予遗传咨询或遗传相关基因检测。目前，内镜下止血治疗仍然是老年人消化道出血的首选治疗方法，内镜下止血方法虽然很多，但对HHT 所致消化道出血的止血方法尚无统一标准，考虑与发病率低、病例数量少和缺乏RCT 研究有关。期待随着内镜技术的不断发展，内镜医师可以充分发挥内镜诊断和治疗的方面优势，探索出更加适合于本病的内镜下治疗方法，并有高质量及大样本临床数据的支持。