瑞芬太尼在无肌松全身麻醉诱导和维持中作用的研究进展

刘小颖, 石玉博, 宋建利, 崔飞宇, 苏振波

（吉林大学中日联谊医院麻醉科，吉林 长春 130033）

在临床麻醉工作中，肌肉松弛（肌松）药的使用可以为患者在全身麻醉期间提供良好的气管插管条件，维持手术所需的肌松状态，同时可以减少全麻药的用量以避免深麻醉带来的危害。然而，随着临床试验的进步，麻醉医生认识到非去极化肌松药的残余肌松、组胺释放和过敏反应等不良反应可导致上呼吸道功能受损、气道阻塞及肺部并发症的发生；去极化肌松药可能引起特异性肌肉疼痛、血钾升高、恶性高热和眼压升高等不良反应。随着老年人和儿童麻醉对肌松药需求的减少、术中神经监测技术的应用［1］、短小手术和肌松药禁忌人群（神经肌肉疾病患者）［2］的麻醉需要，无肌松麻醉［3］成为临床麻醉的新方式。目前，国内外关于无肌松麻醉的研究多为小样本随机对照试验，相对零散，未对无肌松全身麻醉诱导和维持的药物配伍及剂量形成系统性共识。

随着麻醉学研究的深入，各类麻醉药物的作用不良反应也被深入挖掘并广为利用。目前无肌松麻醉主要是通过改变镇静药和阿片类药物的配伍及剂量实现。瑞芬太尼是临床常用的超短效阿片类镇痛药物，而呼吸抑制为临床麻醉过程中阿片类药物最常见的不良反应之一，该不良反应可以实现无肌松药气管插管和麻醉维持。本文作者总结了瑞芬太尼在无肌松全身麻醉领域中的应用。

1 瑞芬太尼实现无肌松麻醉原理

1.1 瑞芬太尼的药理学作用瑞芬太尼是临床常用的镇痛药物，瑞芬太尼注射60～90 s 后达峰值效应，半衰期短，是第一个应用于全身麻醉的超短效阿片类药物，也是现代麻醉学软性药物的典型代表［4］。瑞芬太尼含有的酯键酯部分是软性药物概念的关键，其易被血液和组织中的非特异性酯酶水解为羧基酸代谢产物GI90291，瑞芬太尼依赖酯酶而具有高清除率的特性，在停止输注后迅速被代谢而致血药浓度降低，不依赖肝肾功能，停止输注3 min后患者可恢复自主呼吸。

1.2 呼吸抑制作用机制瑞芬太尼与μ 阿片受体结合从而抑制上行伤害性回路并增强伤害性输入的下行抑制，发挥镇痛作用。由于μ 阿片受体在呼吸、伤害感受和唤醒等神经回路中均有表达，因此瑞芬太尼在实现镇痛镇静的同时可引起呼吸抑制。研究［5-6］显示：瑞芬太尼可通过激活脑干呼吸网络神经元上表达的μ 阿片受体，降低呼吸频率和潮气量；又通过抑制高碳酸血症提高呼吸意识，从而调节甚至阻止呼吸肌活动。因此瑞芬太尼在发挥镇静镇痛作用的同时可替代肌松药，抑制全身麻醉患者自主呼吸的恢复。

2 全身麻醉下无肌松麻醉诱导方案和进展

气管插管是全身麻醉诱导后维持气道通畅和提供持续氧合的重要措施，其产生的应激反应可兴奋交感神经，提高了麻醉意外事件发生的概率。OUYANG 等［7］通过对紧急创伤手术患者的研究发现：瑞芬太尼能有效地抑制急诊创伤患者的应激反应，降低应激激素，避免严重的应激反应对患者的免疫功能和预后产生不良影响。

2.1 瑞芬太尼的优势研究者［8］认为：与瑞芬太尼比较，舒芬太尼未能提供更好的插管条件且良好插管条件所占的百分比较低。大剂量阿芬太尼（40 μg·kg－1）可提供满意的插管条件，但瑞芬太尼提供了更好的声带开放状态，降低了气管插管时声带损伤的风险［9］。与舒芬太尼和阿芬太尼比较，瑞芬太尼可提供更好的气管插管条件，改善插管时血流动力学波动的同时也避免了舒芬太尼和阿芬太尼引起的呼吸恢复延迟，实现停药后快速苏醒，是实现无肌松麻醉的理想药物。

2.2 瑞芬太尼最佳药物配伍七氟醚是一种短效且耐受性良好的吸入麻醉剂，具有低血/气分配系数，可行快速诱导，对于18～30 岁美国麻醉医师协 会 （American Society of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ级的患者，1.5 μg·kg－1瑞芬太尼复合七氟烷可以提供良好的插管条件，不会增加高浓度七氟烷引起的心动过缓和低血压的发生率［10］。瑞芬太尼复合丙泊酚快速诱导气管插管技术可在18～60岁、ASAⅠ-Ⅱ级的患者中推荐使用［8］。BIRKHOLZ等［11］研究显示：瑞芬太尼复合丙泊酚优于其他药物组合，可基本满足无肌松麻醉气管插管条件。二者复合应用可以降低喉气管反应性和肌肉张力，松弛下颌，增加麻醉深度，其协同作用可降低所需丙泊酚的总剂量，实现平稳的麻醉诱导。

2.3 瑞芬太尼气管插管剂量瑞芬太尼复合丙泊酚可用于儿童和成人患者的气管插管，当瑞芬太尼和丙泊酚的剂量分别为3 μg·kg－1和3 mg·kg－1时，可为气管插管提供理想的条件［8］。谭美云等［12］研究显示：瑞芬太尼95% 的有效药物剂量（95%effective drug dosage，ED95）为3.91 μg·kg－1且丙泊酚ED95 为3.67 mg·kg－1，可为1～3 岁儿童无肌松气管插管提供精准用药。针对2～9 岁儿童，3.04 μg·kg－1瑞 芬 太 尼 复 合3 mg·kg－1丙 泊 酚 可 为50%的 儿 童 提 供 良 好 的 插 管 条 件［13］。GOO 等［14］采用Dixon 法确定1.39 μg·kg－1瑞 芬 太 尼 联 合1 mg·kg－1丙 泊 酚 可 在60 s 内 为95% 的 老 年 患 者（>65岁）提供可接受的插管条件。VESTED 等［15］对比0.6 mg·kg－1罗库溴铵与2 μg·kg－1瑞芬太尼的气管插管条件发现：二者在老年患者（>80 岁）中良好插管条件的发生率比较差异无统计学意义，但优秀的插管条件所占比例相对较低。

在不使用肌松药进行气管插管时，插管失败的主要原因是咳嗽而非不利的声带状态或喉镜评分。瑞芬太尼抑制气管插管气道反应的剂量远大于抑制心血管反应的剂量，单纯增加麻醉药物剂量以抑制气管插管的气道反应将不可避免地产生不利的血液动力学变化。研究［16］显示：麻醉诱导前10 min 给予0.8 μg·kg－1右美托咪可减少无肌松麻醉诱导时瑞芬太尼的用药剂量，避免剧烈的血流动力学变化，优化麻醉诱导效果，并确定瑞芬太尼抑制气管插管反应的50% 的有效药物剂量（50% effective drug dosage， ED50） 为3.39 μg·kg－1， ED95 为3.52 μg·kg－1。NAZIRI 等［17］研究显示：麻醉诱导前 预 先 静 脉 给 予0.05 mg·kg－1咪 唑 安 定 和1.5 mg·kg－1利多卡因，麻 醉 诱 导 开 始 给 予3 mg·kg－1丙泊酚复合2 μg·kg－1瑞芬太尼，90 s 进行气管插管，此时插管可以降低气管插管时循环剧烈波动的风险并改善插管条件。

上述研究表明：瑞芬太尼复合丙泊酚可基本满足各年龄段患者无肌松气管插管条件，但是并非所有患者都能可靠地获得令人满意的条件。而适当的复合用药对于改善插管条件和避免心血管系统过度抑制更为有利。

3 全身麻醉下无肌松麻醉维持方案和进展

3.1 无肌松麻醉维持药物配伍麻醉维持可采用吸入麻醉或全凭静脉麻醉实现，而何种麻醉方式更适合无肌松麻醉管理目前尚无明确共识。LI 等［18］研究显示：在使用神经监测技术的甲状腺手术中，瑞芬太尼复合七氟醚延长了首次出现阳性肌电图信号的时间，更推荐有利于早期检测神经信号的瑞芬太尼复合丙泊酚的标准麻醉方案。BIRKHOLZ 等［11］研究显示：术中行神经监测时，为避免肌松药使用，与其他麻醉药物配伍优先建议丙泊酚复合瑞芬太尼的全凭静脉麻醉方案。在开颅术中，全凭静脉麻醉比静吸入麻醉能提供稳定的血流动力学，提高患者满意度，术中和术后的安全性更好［19］。此外，与吸入麻醉比较，瑞芬太尼复合丙泊酚可为神经外科手术提供更好的脑松弛效果、维持较低的颅内压和更稳定的血流动力学指标［20］。在鼻外科术中，瑞芬太尼复合丙泊酚比吸入麻醉可更有效地减少术后躁动的发生［21］。因此，无肌松麻醉维持期间采用瑞芬太尼联合丙泊酚是维持麻醉更为优选的组合，协同消除对机体伤害性刺激的同时不会影响神经信号传递，且术中患者血流动力学指标稳定，术后患者苏醒质量好。

无肌松麻醉可广泛应用于不同手术类型，而针对不同年龄人群应进一步优化和验证麻醉药物的最小及最佳配伍剂量，避免麻醉用药不足或用药过量产生的不良后果。

3.2 无肌松麻醉在神经监测手术中的应用无肌松麻醉对行术中神经监测的手术具有重要意义。术中神经监测技术通过监测神经信号最大限度地扩大肿瘤切除范围并将永久性神经损伤风险降至最低。瑞芬太尼复合丙泊酚既可使患者咽喉部肌肉群松弛，避免气管插管后交感神经系统兴奋影响神经监测，也能够维持合适的麻醉深度，满足手术需求，避免肌松药对神经信号的干扰。

研究［22］显示：靶控输注2.0～3.0 mg·L－1丙泊酚复合0.2～0.4 μg·kg－1·min－1瑞芬太尼维持麻醉可满足甲状腺手术条件并维持神经监测信号稳定。靶 控 输 注3.0～5.0 μ g·L－1瑞 芬 太 尼 复 合2.5～5.0 mg·L－1丙泊酚维持麻醉可在早期检测到阳性肌电图信号，且麻醉期间患者平稳，无不良事件发生［18］。在脊柱侧凸手术期间，与挥发性麻醉药比较，靶 控 输 注2.5～4.0 mg·L－1丙 泊 酚 和2～8 μg·L－1瑞芬太尼维持麻醉可更好地监测皮层体感诱发电位，产生的抑制较少且变异性小［23］。在神经外科 术中，0.8 μg·kg－1·min－1瑞 芬 太 尼 复 合8 mg·kg－1·h－1丙泊酚维持麻醉可保持血流动力学稳定并具有良好的术中唤醒效果，有效减少术后不良反应［24］。

无肌松麻醉在术中神经监测术中具有优势，但关于术中麻醉维持剂量的临床研究有限，需要更多高质量的随机对照试验，探讨瑞芬太尼复合丙泊酚的最佳剂量，指导临床麻醉用药。

3.3 无肌松麻醉在神经肌肉疾病患者中的应用

肌张力低下患者由于恶性高热、横纹肌溶解症、高钾血症和肌强直的风险增加，需避免神经肌肉阻滞的应用，首选短效阿片类药物及催眠药［2］。与肌松药不同，瑞芬太尼可在不影响神经肌肉间的信号传导和疾病进展情况下实施麻醉，既可保证足够的通气量，满足手术需要，又能防止术后的延迟性呼吸抑制和苏醒延迟。基于生理发病机制对麻醉药物的敏感性不同，在肌营养不良的情况下，建议使用无卤素麻醉；而在发生线粒体肌病的情况下，建议使用挥发性麻醉药或低剂量丙泊酚进行短时间输注或推注仅用于诱导。

石妤等［25］对重症肌无力患者采用无肌松技术的研究显示：靶控输注3～5 mg·L－1丙泊酚联合3～6 μg·L－1瑞 芬 太 尼 可 安 全 有 效 地 完 成 胸 腺 切 除 手术，且术后恢复良好。

目前，因神经肌肉疾病患者数量少，涉及的病理类型多样，难以进行随机临床试验导致缺乏以病例报告和循证医学为基础的指南。因此，需要麻醉医师准确的术前评估和多学科围手术期保护方法共同维护围术期安全，促进患者术后快速康复。

3.4 无肌松麻醉在短小手术中的应用研究［26-27］显示：在妇科腹腔镜手术中不使用肌肉松弛剂时的通气和手术条件与使用肌松药相似。在不使用肌松药的情况下，静脉输注0.2 μg·kg－1·min－1瑞芬太尼复合6 mg·kg－1·h－1丙泊酚，可在垂头仰卧位下获得满意的通气和手术条件［26］。此外，无肌松麻醉也可在Ⅰ型甲状腺成形术中应用。麻醉维持期间平衡输注右美托咪定、瑞芬太尼和丙泊酚可实现术中充分的镇痛及镇静，在语音评估期间允许患者发声，且无严重的围手术期不良事件的发生［28］。

3.5 无肌松麻醉在老年患者手术中的应用老年患者心输出量、肝功能和肾功能降低，影响许多药物的药代动力学和药效学。因此，与年轻患者比较，老年患者的麻醉药物剂量选择需更为谨慎。

麻醉维持期间，瑞芬太尼超短效和高清除率的特点可以有效减少阿片类药物蓄积引起的呼吸抑制及延迟苏醒的发生。其次，老龄化可增加对丙泊酚的内在敏感性，较低浓度丙泊酚就可使老年患者意识消失。因此，高阿片类药物/低丙泊酚的麻醉药物配伍更适用于老年患者的麻醉。YANG 等［29］研究显示：中国老年患者意识消失时，靶控输注丙泊酚的达到临床功效50% 时的浓度（50% effective concentration，C50） 和达到临床功效95%时的浓度（95% effective concentration， C95） 分 别 为1.5 和2.0 mg·L－1；对疼痛刺激无反应时，靶控输注瑞芬太尼的C50 和C95 分别为3.5 和5.4 μg·L－1。刘焕结等［30］通过研究普外科和骨科手术的老年患者发现：输注50 μg·kg－1·h－1瑞芬太尼，并调节丙泊酚用量使平均动脉压（mean arterial pressure，MAP） 比基础MAP 降低5% 的全凭静脉全麻模式，可实现无肌松麻醉期间血流动力学平稳，术后快速苏醒。

3.6 无肌松麻醉在儿童手术中的应用儿童因其气道结构与成人间存在一定差异，气管插管后拔管常会导致咽喉疼痛和喉痉挛等并发症，肌松药广泛应用于儿童尚存争议。无肌松麻醉应用于儿童可有效避免肌松残余导致患者呼吸肌无力及喉痉挛，在禁忌使用肌松药的儿童和短暂外科手术中具有良好的应用前景。

一项关于儿童脊柱侧凸和脊柱畸形手术的回顾性研究［31］，推荐静脉输注2～14 mg·kg－1·h－1丙泊酚和0.1～0.5 μg·kg－1·min－1瑞芬太尼为首选麻醉方案，该方案有助于经颅电运动诱发电位的监测，可用于检测和预防术中新的神经功能缺损。1 例Joubert 综 合 征 患 者 病 例 报 道［32］显 示：0.2～0.3 μg·kg－1·min－1瑞 芬 太 尼 复 合4～6 mg·kg－1·h－1丙泊酚为腺样体切除术和扁桃体切除术提供了安全可控的麻醉。一项针对儿童胃镜检查的随机对照临床试验研究结果［33］显示：6 mg·kg－1·h－1丙泊酚复合0.1 μg·kg－1·min－1瑞芬太尼可满足胃镜检查条件，维持术中血流动力学稳定并有效地提高苏醒质量。

无肌松麻醉的实现既要遵循循证医学证据，采用最佳的麻醉药物配伍和剂量，同时也要参考双频指数（bispectral index，BIS）、瞳孔反应性［34］及伤害感受水平监测［35］等多种生理指标从而平衡伤害感受和抗伤害感受之间关系，实现高质量麻醉。

4 瑞芬太尼的使用注意事项

围术期评估镇痛和伤害感受之间的平衡是目前麻醉学面临的主要挑战之一。瑞芬太尼在临床广泛应用的同时也为术后即刻疼痛管理带来挑战［36］。瑞芬太尼诱导的痛觉过敏和耐受的机制尚不清楚，但N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA） 受体的激活，可能是痛觉过敏发展中最重要的潜在机制之一。WU 等［37］对瑞芬太尼诱导的痛觉过敏和耐受的一项荟萃分析结果显示：围手术期患者给予NMDA 受体拮抗剂可有效预防瑞芬太尼诱导的痛觉敏感和耐受，降低术后疼痛强度及阿片类药物的消耗。此外，氯胺酮和镁在减少术后疼痛及镇痛方面具有临床应用价值。

因此，为降低瑞芬太尼剂量依赖性地诱导痛觉过敏和耐受的发生，麻醉医生应采用基于证据的疼痛管理并结合阿片类药物保留和多模式镇痛疗法。围术期可联合应用NMDA 拮抗剂、氯胺酮、局麻药、α2受体激动剂和镁等药物以减少术中阿片类药物的使用，并在麻醉维持阶段通过监测伤害感受水平相关指标避免阿片类药物的滥用，从而降低术后痛觉过敏和耐受的发生，提高术后满意度。

HOSHIJIMA 等［38］研究发现：与芬太尼和阿芬太尼比较，瑞芬太尼患者术后寒战发生率增加，且瑞芬太尼与吸入麻醉药或静脉麻醉药联用均可导致术后寒战的发生。术后寒战的发生可能是时量-相关半衰期较短有关的急性阿片类戒断症状。因此在使用瑞芬太尼时，应使用药物和保温措施来预防患者热量损失及核心温度的降低，减少术后寒战的发生。

目前，针对瑞芬太尼增加全身麻醉患者术后咽喉痛的发生率存在争议。研究［8，11，14］显示：与使用肌松药比较，无肌松麻醉并未增加患者术后声音嘶哑或喉咙痛的发生率。然而，PARK 等［36］研究显示：术中持续输注大剂量（0.25 μg·kg－1·min－1）瑞芬太尼使术后24 h 咽喉痛的发生率增加了33%。因此，为减少无肌松气管插管术后咽喉痛的发生，应避免持续输注大剂量瑞芬太尼，可行利多卡因雾化吸入、碱化利多卡因填充气管导管套囊［39］、使用型号较小的气管导管和较低的套囊压力等措施予以预防。

5 总结和展望

随着无肌松麻醉在临床应用领域的发展和临床医生对快速康复理念认知的提升，以瑞芬太尼为代表的阿片类药物复合镇静药实现无肌松麻醉是现实可行的。这一麻醉方式的应用可有效避免肌松药残余作用和肺部并发症的发生，又满足全身麻醉所需的插管条件及术中镇静镇痛；同时，这一麻醉方式可缩短患者机械通气时间和住院时间，减少住院相关费用，有利于术后快速康复。

在现代麻醉实践中，合理用药的决策要符合有效性和安全性的轴线概念。因此，瑞芬太尼复合丙泊酚实现无肌松麻醉需依据循证医学证据，综合考虑患者手术需求和年龄，高效利用术中监测指标。与此同时，无肌松麻醉也需要更多大样本多中心随机对照临床试验和Meta 分析进一步优化及验证这一组合最小及最佳配伍剂量，减少术后不良反应的发生，提高围术期麻醉质量，并拓展其新的应用领域。