经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗在浅表性膀胱癌患者中的应用效果

胡伟强，张刘勇，丁宁，刘坤龙，刘涛

1西安高新医院泌尿外科，西安 710065

2西安秦皇医院泌尿外科，西安 710699

膀胱癌是临床常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，患者的主要临床症状为血尿，部分患者可能合并膀胱刺痛、尿频、尿急等，严重影响患者的生命健康和生活质量[1-2]。浅表性膀胱癌占全部膀胱癌类型的75%～85%，是膀胱癌的主要类型[3]。目前临床多采用微创手术治疗浅表性膀胱癌，其中经尿道膀胱肿瘤电切术是常用术式，具有损伤小、疼痛轻、恢复快、治疗效果确切等特点[4]。但有研究发现，对于浅表性膀胱癌患者，单纯行经尿道膀胱肿瘤电切术具有较高的术后复发率[5]。吡柔比星是一种非特异性抗肿瘤药物，能够明显抑制肿瘤细胞的增殖，预防复发[6]。本研究探讨经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗在浅表性膀胱癌患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年5月至2021年3月西安高新医院收治的浅表性膀胱癌患者。纳入标准：经病理学检查确诊为浅表性膀胱癌；无手术禁忌证；能够耐受吡柔比星。排除标准：合并泌尿系统感染；合并肝肾功能不全；合并其他部位恶性肿瘤。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90 例浅表性膀胱癌患者，依据手术方式的不同分为对照组（n=45）和观察组（n=45），对照组患者采用经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，观察组患者采用经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗。对照组中，男29 例，女16 例；年龄43～74 岁，平均（53.82±4.29）岁；肿瘤直径0.51～1.20 cm，平均（0.74±0.15）cm；病程3～26 个月，平均（6.38±2.45）个月。观察组中，男30 例，女15 例；年龄43～73 岁，平均（54.43±4.51）岁；肿瘤直径0.54～1.21 cm，平均（0.73±0.16）cm；病程3～25 个月，平均（6.58±2.35）个月。两组患者性别、年龄、肿瘤直径、病程比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 治疗方法

对照组患者予以经尿道膀胱肿瘤电切术治疗：患者取截石位，常规消毒铺巾，硬膜外麻醉。经尿道置入电切镜，观察确认膀胱肿瘤情况，电刀参数设置：电切功率100 J，电凝功率60 J。切除肿瘤底部及周边0.5 cm 组织至深肌层后，根据肿瘤具体情况选择合适的切割方法。对于较小的肿瘤，从底部逐渐切割至浅肌层，较大的肿瘤则需首先切除影响遮挡肿瘤蒂部的组织，清除干净后切除肿瘤，同时对蒂部周围2 cm 的范围进行烧灼处理。

观察组患者予以经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗，经尿道膀胱肿瘤电切术的手术方法同对照组，吡柔比星按体表面积给药，15～30 mg/m2，浓度500～1000 μg/ml 溶于30～50 ml注射用水中，灌注时间30 min。术后第1 天开始进行膀胱灌注化疗，灌注结束引流药液后拔除尿管。然后每周灌注化疗1 次，连续灌注8 周，8 周后每个月灌注化疗1 次，持续1年。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗前、治疗后1周，抽取两组患者外周静脉血3～5 ml，4000 r/min 离心10 min，离心半径8 min，使用酶联免疫吸附试验检测两组患者肿瘤标志物水平，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）。②治疗前、治疗后1 个月，采用健康调查简表（the MOS 36-item short form health survey，SF-36）[7]评估两组患者的生活质量，本研究选取其中生理职能、生理机能、社会功能、情感职能、精神健康5 个维度，每个维度总分100 分，评分越高表示生活质量越好。③治疗后1 个月内比较两组患者的并发症发生情况，包括尿路刺激征、膀胱穿孔、输尿管损伤及骨髓抑制等。④采用电话随访的方式对所有患者进行为期1年的随访，每3 个月随访1 次，记录两组患者6 个月、1年的肿瘤复发情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后1 周，两组患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较

2.2 生活质量的比较

治疗前，两组患者SF-36 量表各维度评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后1 个月，两组患者SF-36 量表各维度评分均高于本组治疗前，且观察组患者SF-36 量表各维度评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者SF-36 量表评分的比较

2.3 并发症发生情况的比较

对照组发生尿路刺激征2 例，膀胱穿孔1 例，输尿管损伤1 例；观察组发生尿路刺激征1 例，骨髓抑制2 例；对照组患者的并发症总发生率为8.89%（4/45），与观察组患者的6.67%（3/45）比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。

2.4 预后情况的比较

随访6 个月，对照组患者的复发率为4.44%（2/45），与观察组患者的2.22%（1/45）比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）；随访1年，观察组患者的1年复发率为4.44%（2/45），低于对照组患者的17.78%（8/45），差异有统计学意义（χ2=4.050，P=0.044）。

3 讨论

目前临床认为，膀胱癌的发病与遗传、吸烟、环境等因素有关，其发病率居中国泌尿系统肿瘤首位，膀胱癌可发生于任何年龄，且发病率随年龄增长而增加[8]。浅表性膀胱癌即非肌层浸润性膀胱癌，局限于黏膜和黏膜固有层内，尚未侵犯肌层，是膀胱癌的主要类型[9]。外科手术是膀胱癌的主要治疗方式，主要用于肿瘤组织直径较大的患者，但该术式的创伤较大，易引起多种术后并发症，患者术后恢复较慢，且易发生二次浸润，复发率极高，治疗效果一般[10]。

经尿道膀胱肿瘤电切术是近年来兴起的一种微创手术，不但可以切除肿瘤病灶，还可对基底及病灶附近膀胱壁进行切除，治疗效果较好[11]。经尿道膀胱肿瘤电切术具有损伤小、疼痛轻、恢复快等特点，适用于硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉、全身麻醉等多种麻醉方式，适用范围较广，包括未侵及黏膜下、表浅膀胱肿瘤等，且不受病理分级、肿瘤部位、肿瘤大小等的影响[12-13]。陈励碧等[14]研究显示，经尿道膀胱肿瘤电切术能够有效改善非肌层浸润性膀胱癌患者的泌尿功能。

经尿道膀胱肿瘤电切术利用电热效应开展手术，切割部位温度较高，因此创面易结痂，可有效减少术中出血量，缩短手术时间，术后创伤小，感染发生率低；且此术式操作方法较为简单，电刀不穿透脂肪层，病灶周围组织损伤较小，可降低术后并发症发生率，促进患者术后恢复，但有研究表明此术式患者术后复发率较高[15-16]。研究显示，为降低膀胱癌的复发率，经尿道膀胱肿瘤电切术联合膀胱灌注化疗的效果较好[17]，其中膀胱灌注药物包括卡介苗、链球菌制剂等生物制剂，丝裂霉素、吡柔比星等化学制剂，由于生物制剂的不良反应明显，临床已逐渐弃用[18]。吡柔比星是一种蒽环类抗肿瘤药物，能够进入肿瘤细胞内，通过抑制肿瘤细胞DNA聚合酶，抑制核酸合成，破坏肿瘤细胞正常的细胞周期，抑制肿瘤细胞分裂，导致肿瘤细胞凋亡[19]。

肿瘤的发生发展与新生血管生成有关，血管中含有大量促进肿瘤细胞生长的营养物质。其中VEGF 是促血管生成因子，能够促进血管持续生长，提高肿瘤复发及转移率[20]。FGF 可促进血管内皮细胞在血管内增殖，与VEGF 共同作用能够促进新生血管生成[21]。MMP9、MMP2 具有降解Ⅳ型胶原、明胶及纤维黏连蛋白等作用，具有促进肿瘤新生血管生成的作用，促进肿瘤细胞侵袭[22]。本研究结果显示，治疗后1 周，两组患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2 水平均低于对照组患者；治疗后1 个月，两组患者SF-36 量表各维度评分均高于本组治疗前，且观察组患者SF-36量表各维度评分均高于对照组；表明经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗能够降低浅表性膀胱癌患者相关血清因子水平，提高生活质量，与薛斌等[23]的研究结果一致。

本研究结果显示，对照组患者的并发症总发生率为8.89%，与观察组患者的6.67%比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）；随访1年，观察组患者的1年复发率为4.44%，低于对照组患者的17.78%，差异有统计学意义（P﹤0.05），表明浅表性膀胱癌患者接受经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗，无明显不良反应，还可降低术后复发率。分析原因在于，吡柔比星分子量较大，进行膀胱灌注治疗时不易被膀胱黏膜吸收，因此两组患者术后不良反应发生率差别不大，表明吡柔比星不会增加术后不良反应，安全有效[24]。吡柔比星膀胱灌注化疗通过降低血清VEGF、FGF、MMP9、MMP2水平，抑制肿瘤细胞的侵袭、转移和新生血管生成，从而降低术后复发率[25]。

综上所述，经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注化疗治疗浅表性膀胱癌，能够降低血清因子水平，提高患者生活质量，降低术后复发率，且无明显不良反应。