基于SEER数据库的乳腺癌肉瘤患者的发病率、治疗和生存分析

李晴，梁会营#

1中国医科大学公共卫生学院，沈阳 110122

2南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）医学大数据中心，广州 510080

乳腺癌肉瘤是一种临床上甚为罕见的特殊组织学类型肿瘤，占所有乳腺癌的0.08%～0.20%，由Halpert 和Young[1]于1948年首次报道。乳腺癌肉瘤的特征是浸润性癌与异源恶性间充质成分混合，在2003年世界卫生组织（WHO）乳腺癌分类中，乳腺癌肉瘤被定义为乳腺化生性癌（metaplastic carcinoma of the breast，MCB）的亚型[2]。MCB是一种罕见但侵袭性较高的乳腺癌，已被WHO 认定为一种独特的临床病理实体，由一组混合的恶性肿瘤组成，这些恶性肿瘤含有腺体和非腺体模式，具有上皮和/或间充质成分[3]。2012年WHO 根据组织学外观特征将MCB 分为上皮型和混合型，并进一步分为5 种亚型：鳞状细胞癌、低度腺鳞癌、癌肉瘤、梭形细胞癌和纤维瘤病样化生性癌[4]。在新发布的化生性癌的修订分类中，乳腺癌肉瘤被间充质分化的化生性乳腺癌取代。除低度腺鳞癌和纤维瘤样变异外，化生性癌通常具有侵袭性、化疗耐药性和更高的转移性[2,5-6]。与乳腺癌类型中最常见的浸润性导管癌相比，乳腺癌肉瘤可能具有不同的生物学特征。由于乳腺癌肉瘤的罕见性，以往关于其报道大部分是小样本回顾性分析和病例报告[7-10]。从现有的研究来看，乳腺癌肉瘤可能具有的生物学特性包括肿瘤直径更大、组织学分级更高和三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的比例更高，且临床结局较差[8]。也有一些研究指出，乳腺癌肉瘤患者的生存率低于其他亚型的MCB[11-12]。到目前为止，还没有基于人群的关于乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌在发病趋势、临床特征和生存时间等方面较为全面的比较和分析，并且乳腺癌肉瘤的治疗尚未有更深入的研究。本研究通过应用监测、流行病学和结果（Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）数据库中关于乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌人群的监测数据和最终结果进行分析，旨在对乳腺癌肉瘤人群的发病率、治疗和预后有更加全面的认识，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料筛选

在SEER18 数据库中提取2000—2015年有关乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌的文献，然后对发病率、治疗状况和生存数据进行分析。使用行为代码3 识别恶性肿瘤。再根据国际肿瘤疾病分类第3 版（international classification of disease for oncology third edition，ICD-0-3）进 行筛选，乳腺癌肉瘤的组织学/行为代码为ICD-0-3 8980/3 和8981/3，浸润性导管癌的组织学/行为代码为ICD-0-3 8500。

纳入标准：①2010—2015年确诊乳腺癌肉瘤或浸润性导管癌；②TNM分期为Ⅰ～Ⅳ期。排除标准：①生存时间不确定；②没有明确的病理诊断。

1.2 临床特征

收集乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者的临床特征：①人口统计学特征，包括确诊时的年龄、种族、性别、婚姻状况（确诊时在婚姻状态为已婚，不在婚姻状态为未婚，包括单身、离异和丧偶）；②肿瘤特征，包括TNM 分期、肿瘤偏侧性（左右）、组织学分级、淋巴结分期；③治疗情况，包括原发部位是否手术、是否接受放疗或化疗。

1.3 发病率

所有比率均按每100 000 人报告，将患者年龄调整为2000年美国标准人群（19 个年龄组，人口普查P25-1130）标准。以每年的终点生存率分析发病率的年度百分比变化。

1.4 统计学分析

从SEER18 数据库中提取所有患者的生存数据后，应用SPSS 25.0 软件和SEER*Stat 8.4.0.1 软件进行统计分析。总生存期（overall survival，OS）定义为从诊断日期到因任何原因死亡或随访截止日期，肿瘤特异性生存期（cancer-specific survival，CSS）定义为从诊断日期到因乳腺癌死亡的日期。采用Pearsonχ2检验和Fisher 确切概率法比较乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者的临床特征。采用单因素Cox 比例风险模型分析患者预后的影响因素。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，不同治疗方法乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者的OS 和CSS比较采用Log-rank 检验。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征的比较

本研究纳入3548 例乳腺癌肉瘤患者和258 194例浸润性导管癌患者。乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者的年龄、种族、婚姻状况、性别、组织学分级、偏侧性、临床分期、T 分期、N 分期、M 分期、手术、放疗及化疗情况比较，差异均有统计学意义（P﹤0.01）。与浸润性导管癌相比，乳腺癌肉瘤患者的组织学分级更高、临床分期更晚、淋巴结受累率较低、远处转移率较高。关于治疗方案的选择，乳腺癌肉瘤患者更可能接受化疗，而接受放疗的可能性较小。（表1）

表1 乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者临床特征的比较

2.2 发病率分析

根据2000年美国标准人群（19 个年龄组，人口普查P25-1130）标准进行年龄调整后，2010—2015年乳腺癌肉瘤、浸润性导管癌和乳腺癌的发病率均呈缓慢上升趋势，其中乳腺癌肉瘤的发病率很低，为（0.7～0.8）/100 000。（图1）

图1 2010—2015年乳腺癌肉瘤、浸润性导管癌和乳腺癌的发病趋势

2.3 乳腺癌肉瘤患者预后的影响因素

单因素Cox 回归分析结果显示，性别、婚姻状况、临床分期、手术、放疗及化疗情况均可能是乳腺癌肉瘤患者OS 和CSS 的独立影响因素（P﹤0.05）。（表2）

表2 乳腺癌肉瘤患者OS 和CSS 影响因素的单因素Cox回归分析

2.4 生存情况的比较

2.4.1 乳腺癌肉瘤与浸润性导管癌患者生存情况的比较 浸润性导管癌患者的OS 和CSS 均明显优于乳腺癌肉瘤患者，差异均有统计学意义（χ2=635.562、388.489，P﹤0.05）。乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者的中位OS 分别为25.00 个月和72.00 个月，中位CSS 分别为31.00 个月和75.00 个月。随访80 个月前，乳腺癌肉瘤患者的预后不如浸润性导管癌，80 多个月后，预后反而优于浸润性导管癌患者。（图2）

图2 乳腺癌肉瘤和浸润性导管癌患者的OS和CSS曲线

2.4.2 不同单一治疗方式乳腺癌肉瘤患者生存情况的比较 接受手术的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 均优于未接受手术的患者，差异均有统计学意义（χ2=144.919、126.165，P﹤0.05）；接受化疗的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 均优于未接受化疗的患者，差异均有统计学意义（χ2=17.283、13.092，P﹤0.05）；接受放疗和未接受放疗的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 比较，差异均无统计学意义（χ2=0.976、0.283，P﹥0.05）。（图3）

图3 不同单一治疗方式乳腺癌肉瘤患者的OS和CSS曲线

2.4.3 单一与联合治疗方式乳腺癌肉瘤患者生存情况的比较 手术联合放疗、手术联合化疗、手术联合放化疗乳腺癌肉瘤患者的OS 均明显优于单纯手术患者，差异均有统计学意义（χ2=30.353、50.045、201.164，P﹤0.01）；手术联合放疗、手术联合化疗、手术联合放化疗乳腺癌肉瘤患者的CSS均明显优于单纯手术患者，差异均有统计学意义（χ2=25.667、22.929、139.629，P﹤0.01）。（图4）

图4 单一与联合治疗方式乳腺癌肉瘤患者的OS和CSS曲线

2.4.4 手术联合不同治疗方式乳腺癌肉瘤患者生存情况的比较 手术联合放化疗乳腺癌肉瘤患者的OS 明显优于手术联合放疗和手术联合化疗患者，差异均有统计学意义（χ2=80.168、25.521，P﹤0.01）；手术联合放化疗乳腺癌肉瘤患者的CSS 明显优于手术联合放疗和手术联合化疗患者，差异均有统计学意义（χ2=80.168、20.521，P﹤0.01）。

3 讨论

乳腺癌肉瘤多见于中老年女性，其病程通常较长[13]。乳腺癌肉瘤是MCB 的一种亚型，属于化生性癌，临床罕见、恶性程度高，镜下观察其形态可以是由任何类型的癌和肉瘤组成。

在中国，乳腺癌肉瘤占同期乳腺恶性肿瘤的0.102%～0.280%[14]，关于其临床特征的报道居多，但有完整病理资料者少见。本研究从SEER 数据库中收集了2010—2015年乳腺癌肉瘤患者的临床资料。2010—2015年SEER 数据库只登记了4033 例乳腺癌肉瘤患者，通过制订合适的纳入和排除标准后，本研究最终纳入3548 例符合条件的患者，结果发现，与浸润性导管癌相比，乳腺癌肉瘤的组织学分级更高、临床分期更晚、淋巴结受累率较低、远处转移率较高。此外，浸润性导管癌患者的OS和CSS 均明显优于乳腺癌肉瘤患者。由此可以推断乳腺癌肉瘤具备的这些侵袭性特征可能是其预后不良的原因。目前，有关乳腺癌肉瘤发生的分子机制研究较少。为了改善临床结局，需要进一步的基础和临床研究来探索乳腺癌肉瘤发病的分子机制。

本研究中乳腺癌肉瘤的发病率是稳定且极低的，这可能归因于其诊断困难和特殊的组织学特征，乳腺癌肉瘤具有双重生物学行为，既有癌的生物学特性，又有肉瘤的生物学行为，在所有化生性癌中侵袭性是较高的[15]。目前X 线、B 超、MRI 以及乳腺肿块穿刺等检查可用于乳腺癌肉瘤的术前诊断，但只有术后病理检查才能真正确诊[14,16-18]，由于乳腺癌肉瘤缺少特异性临床表现，导致术前误诊率较高。临床医师极易因乳腺癌肉瘤罕见并且缺乏认识而误诊。因此，提高对乳腺癌肉瘤临床特征的认识，对临床医师和病理医师避免误诊至关重要。

杨艳芳等[19]对25 例可手术的乳腺癌肉瘤患者进行研究，多因素Cox 回归分析结果表明，治疗方式是唯一的预后因素。本研究除临床特征外，还在预后分析中增加了手术、放疗和化疗这几项可能的预后因素，最终在单因素Cox 回归分析中确定了性别、婚姻状况、临床分期、手术和放化疗这几个潜在的预后因素均可能影响乳腺癌肉瘤患者的生存情况。由于样本量不是很大，未对这些因素进行进一步的多因素分析。随着SEER 数据库的扩展，以后可以收集更全面的信息，并且能更加准确地确定乳腺癌肉瘤患者的预后因素。

本研究结果表明，乳腺癌肉瘤患者的中位CSS和OS 分别为31.00 个月和25.00 个月，随访40 个月前，乳腺癌肉瘤患者的预后不如浸润性导管癌患者，与相关研究报道的结果一致[20-23]。但本研究还发现，随访80 多个月后，乳腺癌肉瘤患者的预后反而优于浸润性导管癌患者，这可能与肿瘤状态及治疗方式等有关。此外，有关乳腺癌肉瘤与其他亚型MCB 比较的研究表明，乳腺癌肉瘤与其他亚型的MCB 具有相似的临床病理特征[21]。2020年，Lin 等[12]一项有关乳腺癌肉瘤与浸润性导管癌患者生存时间的研究结果显示，与浸润性导管癌-TNBC相比，乳腺癌肉瘤-TNBC 的临床结局较差。

由于乳腺癌肉瘤的罕见性，临床上尚未制订适当的治疗策略，目前其治疗方案与其他类型乳腺癌的治疗方案相近，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗等[5,24]。有报道指出，部分可保乳的乳腺癌肉瘤患者接受保乳手术后与单乳切除患者的OS 或CSS 无显著差异[25]，且单纯手术治疗乳腺癌肉瘤患者的5年生存率较低[26]，因此临床中应根据实际情况选择手术方案。此外，化疗和放疗常用于乳腺癌肉瘤的术后辅助治疗，可以改善患者预后。目前乳腺癌肉瘤主要的化疗方案是以蒽环类为主的化疗方案和环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟尿嘧啶（CMF）化疗方案。Hennessy 等[21]研究表明，对于乳腺癌肉瘤患者，以蒽环类为主的化疗方案的临床疗效优于CMF 化疗方案。本研究结果也表明放化疗辅助手术治疗较单一治疗更有优势。放疗在乳腺癌肉瘤患者治疗中的作用目前尚不清楚，本研究发现，放疗与未放疗的乳腺癌肉瘤患者的OS 和CSS 比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。

此外，本研究还对不同联合治疗方式乳腺癌肉瘤患者的预后效果进行了比较，结果表明，手术联合放化疗患者的预后明显优于手术联合放疗和手术联合化疗患者。以往的研究和本研究均表明，乳腺癌肉瘤患者的治疗方法不是一成不变的，需要经验丰富的肉瘤外科医师、病理学家、放射治疗师和肿瘤内科医师共同协作，实现多学科合作，为乳腺癌肉瘤患者找到更合适的治疗方案，从而提高OS。

然而本研究也有一定的局限性，首先，由于乳腺癌肉瘤的罕见性，获得的样本量较小，可能会出现一些偏倚。其次，SEER 数据库的记录模式也可能会影响分析，例如，对于一些患者来说，化疗和放疗的使用记录不明确，但患者实际上可能已经接受过其中一种治疗，这种偏差可能会低估治疗效果。因此，需要进一步扩大研究范围进一步验证本研究的结论。

综上所述，乳腺癌肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，与浸润性导管癌相比，预后更差。手术和化疗均可以改善乳腺癌肉瘤患者的预后，联合治疗较单一治疗的预后效果更好。