鲍曼不动杆菌生物被膜防治进展

胡维 刘科 朱毅 张传涛

摘要：鲍曼不动杆菌是一种全球耐药机会性革兰阴性细菌，常引起生物被膜相关感染。鲍曼不动杆菌极易黏附在导管等医疗植入物和生物表面，形成生物被膜。由于生物被膜的存在，导致了鲍曼不动杆菌不易被清除，是导致鲍曼不动杆菌泛耐药或多重耐药的原因之一。因此，目前亟需开发预防和治疗鲍曼不动杆菌生物被膜的新方法。本文就近几年鲍曼不动杆菌生物被膜的预防和治疗作一综述，以期为鲍曼不动杆菌生物被膜相关感染的防治提供新思路。

关键词：鲍曼不动杆菌；生物被膜；预防；治疗

中图分类号：R378  文献标志码：A

Advances in the prevention and treatment of Acinetobacter baumannii biofilms

Hu Wei， Liu Ke， Zhu Yi， and Zhang Chuan-tao

（Department of Respiratory Medicine， Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072）

Abstract Acinetobacter baumannii is a globally drug-resistant opportunistic Gram-negative bacterium that frequently causes biofilm-associated infections. Acinetobacter baumannii can easily adhere to medical implants and biological surfaces such as catheters to form biofilms. Due to the existence of biofilm， the removal of Acinetobacter baumannii is particularly difficult. Therefore， there is an urgent need to develop new methods to prevent and treat Acinetobacter baumannii biofilm. This article reviews the prevention and treatment of Acinetobacter baumannii biofilm infection in recent years， in order to provide new ideas for biofilm prevention and treatment of Acinetobacter baumannii.

Key words Acinetobacter baumannii; Bioflims; Prevention; Treatment

鲍曼不动杆菌是一种革兰阴性致病菌，能产生多种毒力因子，如孔蛋白OmpA、细菌荚膜、生物被膜等[1]。在所有由革兰阴性菌引起的医院获得性感染中，2%～10%为鲍曼不动杆菌感染[2]。鲍曼不动杆菌感染范围广泛，包括各种生物界面感染如伤口感染、心内膜炎、脑膜炎以及各种医疗导管感染如尿路感染、呼吸机感染等。鲍曼不动杆菌感染最常见于肺部感染，主要发生在入住重症监护室并通过呼吸机呼吸的患者中，鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎的死亡率为28%～68%[3]。我国2014—2020年耐药菌监测报告显示，革兰阴性菌占总耐药菌比例的70%，其中鲍曼不动杆菌位列前5[4]。

生物被膜是微生物群体以及他们自身所分泌的细胞外聚合物的复合物[5]。生物被膜可以保护鲍曼不动杆菌使其生存于极其恶劣的环境中，并且极易黏附在医疗植入物和生物界面上，形成感染定植，最終难以去除。此外，生物被膜的存在使鲍曼不动杆菌在医疗机构中或者水槽排水管等处驻留，导致了耐药性的传播[6]。鲍曼不动杆菌生物被膜相关感染和抗生素耐药性日益上升的趋势已成为最严重的公共卫生问题之一。因此，本文就近几年国内外鲍曼不动杆菌生物被膜的防治作一综述。

1 生物被膜的形成、结构及其影响

细菌生物被膜的形成受自身群体感应的调节[7]和所处环境以及细菌属性的影响[8]。鲍曼不动杆菌的群体感应系统由双组分AbaI/AbaR系统组成，其通过调节AHL信号的表达来调节生物被膜的形成[9-10]。此外，鲍曼不动杆菌生物被膜形成过程与多重耐药性和毒力因子的表达呈正相关，如OmpA、Bap、I型菌毛、cus基因簇、AdeFGH、胞外多糖多聚-β-1和6-N-乙酰氨基葡萄糖等[11]。

细菌生物被膜主要由两个部分组成，一个是其内部的细菌群落，另一个是由细菌群落分泌的细胞外聚合物。内部微细菌群落因分布在生物被膜不同区域，其获得的氧气和营养不同，导致代谢状态也不同。在生物被膜的内部深处常常存在“持留细胞”，能够在抗生素存在压力情况下存活，并导致了细菌耐受性[12]。细胞外聚合物是由细菌群落分泌的蛋白质、细胞外多糖、细胞外DNA和其他微量成分组成的。生物被膜基质成分的物理和化学性质与其特定的作用相结合，产生了整体生物被膜的机械韧性。这些特性使细胞外聚合物能够保护常驻细胞免受干燥、化学扰动和杀死捕食者[13]。细菌的生物被膜是一个天然保护屏障，既有助于细菌抵抗抗生素毒性，又给细菌提供了一个紧密安全的场地，促使耐药基因更加快捷地传播[14]。

鲍曼不动杆菌经常引起生物被膜相关感染，这些感染对抗生素治疗具有极强的耐药性[8]。在多项临床鲍曼不动杆菌分离株的研究中，约90%以上的分离株产生生物被膜，并且约占一半比例的菌株拥有强生物被膜形成能力，拥有更强生物被膜形成者具有更广泛的多重耐药特性[15-18]。

2 生物被膜的防治策略

近些年来，多重耐药的鲍曼不动杆菌感染率一直呈上升趋势，而生物被膜的形成为其重要的耐药机制之一，因此亟须积极开发针对生物被膜的治疗手段。生物被膜的防治主要分为预防生物被膜的形成和破坏已经形成的成熟生物被膜两个方面。

2.1 亚抑制浓度抗生素

抗生素是治疗细菌感染的传统治疗方法，多黏菌素和替加环素是治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌最好的选择[19]。但是近年来鲍曼不动杆菌对多黏菌素耐药率日渐上升[20]。多项非劣性荟萃分析表明，替加环素与各种感染的死亡率增加有关[21-22]，但目前替加环素试验中死亡率增加的根本原因尚不确定，所以临床医生倾向于使用小剂量的替加环素。寻找替代替加环素和多黏菌素的有效抗生素显得尤为迫切。近年来针对抗生素的亚抑制浓度研究显示，亚抑菌浓度的阿奇霉素、替加环素、米诺环素、多黏菌素、阿米卡星、美罗培南、甲氧苄啶和磺胺甲恶唑的联合使用均有抑制鲍曼不动杆菌生物被膜形成的作用[23-27]，其中亚抑制浓度的米诺环素效果最显著，能够抑制96%的生物被膜产生，其作用机制目前尚未阐明[25]。亚抑制浓度的替加环素处理鲍曼不动杆菌后生物被膜形成下降与生物被膜蛋白表达呈正相关，其可能的机制是下调外排泵的表达，尤其是AdeFGH[24]。亚抑制浓度的甲氧苄啶和磺胺甲恶唑通过抑制Csu Pilus的表达来防止生物被膜的形成，其机制可能为抑制叶酸合成[27]。而对于其他抗生素，则有很大部分在亚抑制浓度下能够诱导细菌的生物被膜产生，亚抑制浓度的抗生素抑制生物被膜形成的能力给医疗植入物的感染带来了预防的希望。

阿奇霉素和多黏菌素对鲍曼不动杆菌成熟生物被膜具有很强的清除作用[28-29]，抗生素组合比单独使用具有更强的生物被膜清除和杀菌作用，美罗培南加舒巴坦或舒巴坦加替加环素在治疗48 h后显示出强于单独用药100倍的杀菌效果，并且组合使用能更好地清除生物被膜[30]。亚胺培南和利福平单独或联合治疗具有明显的抗生物被膜作用，两种抗生素组合显示出良好的协同作用[31]。多黏菌素与头孢他啶联合使用，对AbaI/AbaR群体感应缺陷的鲍曼不动杆菌菌株形成的稳健生物被膜显示出协同抗生物被膜作用[32]。近期开发了一系列新型膜活性抗菌剂2-氨基噻唑磺胺肟类化合物，其中一种苯甲酰衍生物在浓度为1 μg/mL时，抑制率为73.8%，表明其能根除已建立的生物被膜。同时该化合物能有效干扰细胞膜，抑制乳酸脱氢酶，导致细胞质内容物流出[33]。该研究表明，2-氨基噻唑磺胺肟类化合物可能是开发新型抗菌药物的一个有希望的开端。

2.2 抗菌肽

抗菌肽是属于生物体内固有的免疫物质，因其具有广谱抗菌和免疫调节等作用，被视为细菌感染治疗的替代品。抗菌肽octominin、SAAP148、两亲性多肽ZP3、天然抗菌肽bicarinalin和BP100治疗所需浓度低，有很强的抗生物被膜和杀灭鲍曼不动杆菌作用，并且对哺乳动物细胞无明显毒副作用[34-37]。在肽库中鉴定并合成的两种肽N10和NB2组合使用可以比单独使用更好地阻止鲍曼不动杆菌形成生物被膜[38]。富含脯氨酸的肽Bac7（1-35）能明显抑制鲍曼不动杆菌的生长，亚抑制浓度的Bac7（1-35）被内化到鲍曼不动杆菌中，抑制细菌运动和生物被膜形成，而不诱导耐药性[39]。抗菌肽与抗生素的不同组合可以改善部分抗菌肽治疗浓度高的困境，并且具有良好的协同作用，例如抗菌肽WAM-1和LL-37和亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星组合使用都显示出协同作用[40]，蜂毒肽和多黏菌素或者亚胺培南有协同治疗作用[41]。抗菌肽Hp1404有毒性，研究者通过取代Hp1404的14个C末端残基的氨基酸来设计抗菌肽，以降低毒性并提高抗菌活性，结果显示模拟肽同样具有良好的杀菌和抑制生物被膜形成作用，细胞毒性比Hp1404更低[42]。黄蜂肽AMPsAgelaia-MPI和Polybia-MPII对多重耐药鲍曼不动杆菌黏附和血管支架上的生物被膜形成具有很好的抑制作用，并可以治疗成熟的生物被膜[43]。抗菌肽的种类丰富、免疫调节、作用迅速、选择性强和不易引起耐药的特点使其成为抗生素治疗的理想替代品。但由于产量低、细胞毒性、体内稳定性差等使其在临床应用面临一定程度的困难。合成抗菌肽类似物，提高合成效率，降低毒性，降低生产成本是推进其在临床防治生物被膜的关键。

2.3 噬菌体

噬菌體在本质上属于病毒，特异性强，能靶向杀灭细菌，无毒副作用，不会破坏机体平衡。噬菌体AB7-IBB1、AB7-IBB2以及AB3及其内溶素LysAB3对鲍曼不动杆菌生物被膜有显著降解和杀菌作用[44-46]。此外，噬菌体组合治疗显示出强烈的抗生物被膜活性，并且其适应过程将适应噬菌体的宿主范围增加了近3倍[47]。噬菌体和抗生素的联合使用显著减少了生物被膜生物量和持久的细菌清除作用[48]。

2.4 天然产物、中药

近年随着生物被膜研究的增多，许多天然产物已被证明对生物被膜有确切的治疗作用。熊果酸及其酰胺衍生物对多黏菌素耐药的鲍曼不动杆菌有良好的抗菌和抗生物被膜治疗效果，其MIC范围为78～156 μg/mL，在其亚抑制浓度下可抑制和根除>70%的生物被膜形成[49]，较低的MIC值提示我们有望进一步开展体内研究。甘草次酸、熊果酸和桦木酸、棕榈油酸和肉豆蔻油酸被证明通过干扰AHL的信号来抑制鲍曼不动杆菌生物被膜的形成和对生物被膜进行破坏[50-51]。另外一些天然产物已被证明主要作用于其他生物被膜毒力因子而发挥抗生物被膜作用，猴桃和丁香的极性提取物表现出有效的抗生物被膜活性，显著降低了生物被膜细胞外聚合物中蛋白质、细胞外DNA和胞外多糖的含量[52]。α-山竹素下调bfmR、pgaA、pgaC、csuA/B、ompA、bap、katE和sodB基因的表达，从而对生物被膜的形成以及相关的毒力特征造成了影响，但它无法分解成熟的生物被膜[53]。桃金娘醇是一种双环单萜，广泛存在于多种植物中，桃金娘醇通过抑制鲍曼不动杆菌菌株的生物被膜相关毒力因子（如细胞外多糖、细胞表面疏水性、抗氧化剂、群聚和抽搐运动），发挥抗生物被膜作用。并且桃金娘醇增加了阿米卡星、环丙沙星、庆大霉素和甲氧苄啶对鲍曼不动杆菌的敏感性[54]。传统中药乌梅、黄连、五倍子和黄芩能抑制鲍曼不动杆菌生物被膜形成[55]。中药、植物提取物和天然产物都是很好的抗菌药物来源，研究其内在的作用机制以及治疗浓度有利于更好地将其作用于临床。目前这方面的大部分研究都是基于体外进行，当做体内研究时，这些药物的热稳定性、水溶解性和生物利用度等问题又将是进一步的挑战。

2.5 小分子化合物

合成或者鉴定新的具有抗生物被膜作用的化合物，可以借助现代各种化合物数据库、分子对接等技术手段，同时也可以从相似作用机制开发旧化合物的新用途。最近几年virstatin被认为通过阻止其毒力因子、毒素共同调节菌毛的表达来削弱霍乱弧菌的毒力。Nait等[56]证明100 μmVirstatin同样可以通过抑制菌毛的产生发挥显著的抗鲍曼不动杆菌生物被膜作用。Raorane等[57]研究发现在16种卤代吲哚中，5-碘吲哚能迅速抑制鲍曼不动杆菌生长，限制生物被膜的形成和运动，而且它还能以惊人的速度杀死细菌。越来越多的证据表明，吲哚及其衍生物对多重耐药细菌具有抗菌和抗生物被膜活性[58]。筛选更大的吲哚衍生物数据库，有利于开发我们治疗耐药菌及其生物被膜的新药物。乳酸锌、氟化亚锡和呋喃酮这3种生物被膜抑制剂在亚最小抑制浓度下能抑制多种耐药鲍曼不动杆菌生物被膜的形成。这些生物被膜抑制剂与抗生素联合使用时，多黏菌素在与乳酸锌和氟化亚锡的联合中分别出现拮抗和无差异，其他生物被膜抑制剂与替加环素或碳青霉烯类抗生素联合使用时，部分为协同，部分为相加效应[26]。Vijayakumar等[59]证明5-羟甲基糠醛通过抑制细胞外基质，包括多糖和蛋白质等的产生和下调毒力基因来抑制初始生物被膜的形成和清除成熟生物被膜。OmpA是介导鲍曼不动杆菌耐药性和免疫调节的关键毒力因子，同时也作为一种关键蛋白来调节鲍曼不动杆菌生物被膜的形成[8]，一些研究针对筛选抑制OmpA表达的化合物发现，生物被膜的形成能够很明显地被这些化合物抑制[60-61]。这些研究大部分为体外研究，离发现一种新的化合物或者说老药新用时，还有一段很长的路要走。

2.6 新型分子材料

近些年来，随着现代分子材料技术的快速发展，打破了传统药物的使用概念。新型药物赋形剂如聚合物纳米粒子、水凝胶、微球、金属纳米粒子和脂质体等，每种分子材料都可以不同的方式结合药物发挥作用。在最近几年的研究中报道了氧化铝纳米颗粒、纳米银、含EDTA的纳米乳、姜黄素掺杂的光激发磺胺嘧啶银纳米脂质体、壳聚糖修饰的Fe3O4纳米、纳米复合材料（银纳米粒子涂有SH-PEG-NOTA并负载亚胺培南）抑制多重耐药鲍曼不动杆菌的生物被膜形成、黏附以及破坏作用[62-67]。将真菌合成的纳米银涂覆在中心静脉置管上显示出显著的抗生物被膜功效[68]。工程纳米水结构用来冲洗伤口，可以显著减少鲍曼不动杆菌并明显减少生物被膜面积[69]。这些新型分子材料可能是由于其分子量小，能很容易地通过肽聚糖屏障，进而导致菌细胞破坏[70]。新型材料的出现扩大了我们解决生物被膜的途径，不仅因为其尺寸小具有杀菌作用，而且还能负载其他药物达到定向治疗的目标。

2.7 酶

一些酶制剂可以通过降解鲍曼不动杆菌的细胞壁或细胞外聚合物来达到破坏生物被膜的目的。鲍曼不动杆菌内源性溶菌酶样蛋白Ablysin是针对细菌细胞壁的新型肽聚糖水解酶，在该酶的作用下鲍曼不动杆菌细菌细胞随着浓度（250～2000 μg/mL）依賴性破裂，并伴随着相关生物被膜的消除[71]。经研究发现一个调节乙醇脱氢酶的基因是一种已知的细菌群体感应分子，在大部分鲍曼不动杆菌临床分离株中明显上调。通过添加乙醇脱氢酶的抑制剂双硫仑和活化剂牛磺酸证明，前者显著抑制细菌生长、运动和生物被膜形成；后者导致细菌生长、运动和生物被膜产生的剂量依赖性增加。通过找到关键作用的酶，相应地根据其作用施加抑制剂或激活剂这也为生物被膜的治疗提供了思路。群体猝灭还可以通过AHL内酯酶对群体信号的酶促降解来实现。在Chow等[72]的研究中，首次展示了使用重组群体猝灭酶来破坏人类细菌病原体鲍曼不动杆菌的生物被膜形成。酶是人体化学反应的重要调节剂，其稳定性差，目前尚不能排除对其他生理反应带来影响。

2.8 其他

医疗环境中的生物被膜大部分黏附在医疗植入物上，异型钳形钯（Ⅱ）复合物涂层骨科植入物阻碍鲍曼不动杆菌的AbaI/AbaR群体感应系统和生物被膜发育，可能是由于该复合物抑制了关键的群体感应介导的毒力因子，如菌毛介导的表面运动和多糖的产生[73]。光动力灭活是一种有吸引力的治疗多药耐药细菌感染的方法，通过添加生物或化学分子可以进一步增强阴离子光敏剂如赤藓红B的光敏效果，联合乙酸和壳聚糖可以增强赤藓红介导的光动力灭活根除鲍曼不动杆菌浮游细胞和生物被膜细胞[74]。此外，疫苗和抗体的研发也可以作为耐药菌治疗的一种新手段。在一项小鼠模型和体外实验中证明单独使用单克隆抗体TRL1068即可产生破坏生物被膜的功效。此外，TRL1068与亚胺培南的联合治疗与单独使用抗生素相比，显示导管黏附细菌显著减少[75]。

3 小结与展望

目前，鲍曼不动杆菌感染在医院环境中较为常见，多重耐药的鲍曼不动杆菌感染尤见于重症监护病房住院的危重患者中，鲍曼不动杆菌通过形成生物被膜而难以被消灭。本文将近几年的一些预防和治疗鲍曼不动杆菌生物被膜的研究进行了归纳和总结，包括亚抑制浓度抗生素、抗菌肽、噬菌体、酶、中药、天然化合物和新型分子材料等，通过其抑制生物被膜的形成或破坏成熟的生物被膜来以期达到更有效地控制鲍曼不动杆菌感染的目的。但是这些研究大部分是体外实验，是否能够用于临床还需要进一步开展体内实验验证。另外，本文中提到的一些如光动力疗法、群体猝灭酶等新技术或者联合治疗为今后的研究提供了思路。

参 考 文 献

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收稿日期：2022-07-04

作者簡介：胡维，女，生于1987年，在读硕士研究生，主要研究方向为中医呼吸与老年病方向， E-mail： 358816474@qq.com

通讯作者， E-mail： Zhangchuantao@cdutcm.edu.cn