干燥方式对熊胆粉物理特性、紫外及抑菌作用的影响

杨俊莉 杨放 谭瑶琳 钟林江 邓妍 谢晓 徐玉玲

摘要：目的 考察干燥方式對熊胆粉物理特性、紫外及抑菌作用的影响。方法 采用常压、减压及冷冻干燥对熊胆汁进行干燥，对熊胆粉各项物理质量属性指标进行综合表征，建立由8个指标：颗粒间空隙率（Ie）、卡尔指数（IC）、松密度（Da）、振实密度（Dc）、干燥失重（%HR）、吸湿性（%H）、豪纳斯比（IH）、休止角（α）构成的物理指纹图谱，以雷达图定量直观展示并比较其物理特性差异。以相似度分析，聚类分析（CA），主成分分析（PCA）等多元统计分析方法对不同干燥方式生产的9批熊胆粉进行质量评价，找出样品批间差异性指标。采用紫外可见分光光度计分别扫描9批熊胆粉溶液全波长图谱，建立对照紫外可见图谱，用相关系数法计算样品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度。采用牛津杯抑菌法测定3种干燥方式（常压干燥、减压干燥、冷冻干燥）熊胆粉对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽胞杆菌的体外抑菌值；结果 相同干燥方式所得熊胆粉物理及紫外指纹谱间相似度较大，不同干燥方式所得熊胆粉物理指纹图谱间相似度为57.1%～92.9%，其紫外指纹图谱间相似度不低于91.3%。干燥方式导致物理属性指标有一定差异，其主要差异性指标分别为颗粒间空隙率、干燥失重、卡尔指数、休止角、吸湿性。3种干燥方式熊胆粉均对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌有抑菌作用，其中冷冻干燥熊胆粉抑菌作用最弱，与常压干燥、减压干燥组比较，有显著性差异（P<0.05， P<0.01）；结论 干燥方式对熊胆粉物理特性有一定影响，对其紫外指纹图谱无较大影响，但对熊胆粉抑菌作用有较大影响。该方法从物理状态层面评价熊胆粉批间的质量一致性，可反映生产工艺对熊胆粉物理性质的影响，为后续制剂的质量控制研究提供新思路。

关键词：熊胆粉；减压干燥；物理特性；紫外指纹图谱；抑菌作用；相似度；

中图分类号：R978.1  文献标志码：A

Effects of drying methods on physical properties， ultraviolet spectrum， and antibacterial activity of bear bile powder

Yang Jun-li1，  Yang Fang2， Tan Yao-lin3， Zhong Lin-jiang1， Deng Yan1， Xie Xiao1， and Xu Yu-ling1

（1 School of Pharmacy， Chengdu University， Chengdu 610106; 2 Sichuan Provincial Key Laboratory of New Drug Pilot Test of Chengdu Tianhe Traditional Chinese and Western Medicine Technology Conservation Co.， Ltd. Chengdu 610106;

3 Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530299）

Abstruct Objective To investigate the effects of drying methods on the physical properties， UV spectrum， and bacteriostatic effects of bear bile powder. Methods Bear bile was dried by atmospheric pressure， decompression， and freeze drying， and the physical quality properties of bear bile powder were characterized comprehensively. A physical fingerprint was established， which was composed of eight indexes： Intergranular voidage （Ie）， Karl index （IC）， loose density （Da）， vibrating density （Dc）， drying weight loss （% HR）， hygroscopicity （% H）， Honas ratio （IH）， and repose angle （α）. The differences of physical characteristics were quantitatively and intuitively displayed by radar map and compared. The quality of nine batches of bear bile powder produced by different drying methods was evaluated by multivariate statistical analysis methods such as similarity analysis， cluster analysis （CA） and principal component analysis （PCA）， and the difference indexes between batches of samples were found. The full-wavelength spectra of nine batches of bear bile powder solution were scanned by UV-vis spectrophotometer， and the control UV-vis spectra were established. The similarity between sample fingerprints and control fingerprints was calculated by the correlation coefficient method. The in vitro bacteriostatic value of bear bile powder against Escherichia coli， Staphylococcus aureus， and Bacillus subtilis was determined by the Oxford cup bacteriostatic method. Results The physical and UV fingerprints of bear bile powder obtained by the same drying method had great similarity. The similarity between physical fingerprints of bear bile powder obtained by different drying methods was 57.1% to 92.9%， and the similarity between UV fingerprints was not less than 91.3%. Drying methods led to some differences in physical properties， and the main differences were inter-particle voidage， drying weight loss， Carr index， rest angle， and hygroscopicity. Bear bile powder of three drying methods had bacteriostatic effect on Escherichia coli， Staphylococcus aureus， and Bacillus subtilis， among which freeze-dried bear bile powder had the weakest bacteriostatic effect. Compared with normal pressure drying and vacuum drying group， there was significant difference （P<0.05， P<0.01）. Conclusion The drying method has a certain effect on the physical properties of bear bile powder， but has no significant effect on its UV fingerprint， but has a great influence on the bacteriostatic effect of bear bile powder. This method can evaluate the quality consistency between batches of bear bile powder from the level of physical state， which can reflect the effect of production process on the physical properties of bear bile powder， and provide a new idea for the quality control of follow-up preparations.

Key words Bear bile powder; Vacuum drying; Physical properties; UV fingerprint; Bacteriostatic effect; Similarity

中藥与中药制剂缺乏有效质量控制限制着其广泛应用，也是中药现代研究、生产自动化与应用控制的难点和热点[1]。中药指纹图谱可结合光谱和色谱理论，充分地反映其复杂混合体系中各种化学成分的分布状况，并表征出未明确的有效成分，从而使中药的质量控制和评价更具参考意义[2-5]。其测定方法主要有光谱法、毛细管电泳法及色谱法等[6]。其中UV-vis能够反映样品在200～800 nm下的吸收，同时检测成本低、速度快、综合信息量大。物理指纹图谱可以从粉末属性对固体或粉末物料进行宏观表征，具有较好的指纹特性，但目前，物理指纹图谱技术尚未得到广泛的应用。控制中药提取物的物理性质是制备工艺考察过程中的重要一点，本文基于粉末关键质量属性这一方面，建立物理指纹图谱，用以评价其质量一致性。

熊胆粉为熊科动物黑熊Selenarctos thibetanus Cuvier引流胆汁干燥后的粉末，为我国一类新药[7]。现代的药理研究表明，熊胆粉具有清热解毒、平肝明目、杀虫止血、解热镇痛、抗病毒、抗肿瘤等功效，属于我国传统珍稀药材，在许多古方中均有应用，临床多用于治疗肝胆、眼科疾病等[8-9]。刘鸿印等[10]发现熊胆粉对金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、枯草芽胞杆菌和肺炎球菌均有抑制作用，抑菌作用范围较广。

由于熊胆粉成分比较复杂，熊胆粉的物理性质及成分含量与熊胆粉的来源及其加工方式有关，文献报道了多种干燥方式，其干燥过程多采用常压干燥，其操作简便，干燥时间长，温度高，导致有效成分的流失，浪费资源和能源，经济效益低，使得熊胆粉的药用价值降低。本文通过研究干燥方式（常压干燥、冷冻干燥、减压干燥）对熊胆粉物理特性、紫外及其体外抑菌作用的影响，为熊胆粉的生产干燥工艺的选择提供依据。

1 材料与仪器

1.1 材料

熊胆汁（采自四川养麝所，批号：20180501，经成都大学刘涛研究员鉴定为黑熊胆汁，符合《中国药典》2020年版标准）；变色硅胶（成都市科隆化学药品有限公司，批号：2017050102）； 阿莫西林胶囊（国药集团汕头金石制药有限公司，批号：170616）；蛋白胨（北京奥博星生物技术有限责任公司，批号：20181022），营养肉汤（北京奥博星生物有限责任公司，批号：20170108），琼脂、氯化钠（成都科隆化学品有限公司，批号：2018083001），牛肉浸膏（北京双旋微生物培养基制品厂，批号：20160303），大肠埃希菌、枯草芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌（来源于我校附属医院）

1.2 仪器

SHZ-C型循环水式真空泵（巩义式予华仪器有限责任公司）；F-D-1-50冷冻干燥机（北京博医康仪器有限公司）；FA2004电子分析天平（上海良平仪器仪表有限公司）；DSH-10A水分测定仪（邦西仪器有限公司）；TU-1810PC紫外分光光度计（北京普析仪器有限责任公司）。

2 方法与结果

2.1 熊胆粉的制备工艺

取熊胆汁试样9组，每组425 mL，分别进行常压干燥（热风循环温度：105℃）、减压干燥（温度：65℃；压力：-0.08 Mpa）和冷冻干燥（预冻时间：12 h；温度-50℃；压力：65.0 pa），所得干膏含水量分别为3.70%、3.25%、3.55%、3.16%、2.90%、3.05%、3.80%、3.97%和3.75%。将所得干膏粉碎，备用，批次见表1。

2.2 物理特性

2.2.1 物理属性的确定

根据熊胆粉自身物理性质及其粉体学性质，筛选出8个参数：松密度（Da）、干燥失重（%HR）、休止角（α）、卡尔指数（IC）、振实密度（Dc）、颗粒间孔隙率（Ie）、吸湿性（%H）及豪纳斯比（IH）。

2.2.2 二级指标的测定方法

Da：将20 g左右待测粉末缓缓加入到干燥的50 mL量筒中，抹平表面并读取体积。

Dc：将测定松密度的量筒，在相同的频率和高度下，上下振动200次，读取体积。

IH：计算公式：IH=Dc/Da

α：采用固定漏斗法测定，计算公式：α=arctan（H/R）

Ie：计算公式：Ie=（Dc-Da）/（Da-Dc）

IC： 计算公式：IC=（Dc-Da）×100/Dc

吸湿率和干燥失重测定方法同文献[13]。

2.2.3 物理参数标准化转换

为了在同一雷达图更加直观地展现，参照文献[11]，确定每个指标的数据范围，将所测数值标准化至“0～10”，转化公式见表2。

2.2.4 熊胆粉物理指纹图谱的采集及对照物理指纹图谱的构建

取9批熊胆粉，每种干燥方式各3批，按照已确定的方法测定其物理参数，进行数值转换后的数值构成的不规则八边形，即为叠加的物理指纹谱；将9批熊胆粉各参数的平均值所构成的不规则八边形作为对照图谱，结果见图1。

2.2.5 物理指纹图谱相似度分析

以对照物理指纹图谱为基准，采用数据处理软件的“Spearman”法分析9批熊胆粉物理指纹谱与对照图谱的相似度，同时对相同干燥方式熊胆粉进行分析。 3批常压干燥熊胆粉物理指纹图谱中，批号为S1、S2和S3的熊胆粉物理指纹图谱与对照物理指纹图谱相似度分别为85.7%、90.9%和85.7%。3批减压干燥熊胆粉物理指纹图谱中，批号为S4、S5和S6的熊胆粉物理指纹图谱与对照物理指纹图谱相似度分别为98.2%、92.9%和92.9%。3批冷冻干燥熊胆粉物理指纹图谱中，批号为S7、S8和S9的熊胆粉物理指纹图谱与对照物理指纹图谱相似度分别为71.4%、76.4%和71.8%。不同干燥方式所得熊胆粉物理指纹图谱间相似度为57.1%～92.9%。结果表明，干燥方式对熊胆粉物理特性有一定影响。

2.2.6 物理指纹图谱主成分分析

采用“Statistical Product and Service Solutions”中“Reduction”的“Factor”考察最優主成分数，最优主成分确定根据解释数据变异的比例、前几位主成分解释数据变异的总比例，软件自动拟合出 5个主成分，前5位主成分解释数据变异的总比例为100%，且陡坡图在第5主成分之后趋于平缓，因此，该分析模型的最优主成份数为5，说明通过数据降维，前5个主成分因子在反映不同批次样品物理属性差异与8个变量的关系中起主导作用，能够解释样品中的主要差异信息，主成分分析解释总方差见表3，陡坡图见图2。

2.2.7 聚类分析

采用SPSS 22.0软件，以9批样品物理指纹图谱的表征指标为变量，选择欧氏距离平方作为测度进行聚类分析（CA），绘制树状图，见图3；上述分析发现CA和PCA结果基本一致，可将样品分成3类，样品常压干燥S1、常压干燥S2、常压干燥S3归为一类，样品冷冻干燥S7、冷冻干燥S8、冷冻干燥S9归为一类，样品减压干燥S4、减压干燥S5、减压干燥S6归为一类，与相似度分析结果基本一致；同时，常压干燥和减压干燥可归为一类，冷冻干燥由于低温干燥后物料仍保持原来的化学组成和物理性质，故与另两种干燥方式物理属性差异较大。说明干燥方式导致这9批熊胆粉的物理属性存在一定差异。

2.3 紫外-可见指纹图谱

2.3.1 测试条件

以无水乙醇作为参比液测定基线，使用UVWin紫外软件V6.0.0扫描光谱，经过考察，最终扫描条件为：波长200～800 nm，光谱带宽2 nm，采样间隔1 nm，快速扫描。

2.3.2 供试品制备方法

称取常压干燥熊胆粉（批号：20180506）约0.5 g溶于25 mL无水乙醇中，超声30 min，待冷却后过滤，考察供试品浓度。

分别取用无水乙醇稀释样液100、200、250、500和100倍5个浓度，按照 “2.3.1”项下方法处理，结果稀释100倍的溶液有明显的紫外吸收峰，如图4，吸光度大小较为适宜，而且吸收峰数量多于其他稀释倍数的供试液， 故供试品的制备方法定为：取熊胆粉0.5000 g溶于25 mL无水乙醇中，超声30 min，冷却后过滤，吸取1 mL于10 mL容量瓶中，加无水乙醇定容至刻度，摇匀，吸取1 mL于10 mL容量瓶中，加无水乙醇定容至刻度，摇匀（即将其用无水乙醇稀释100倍），即得。

2.3.3 精密度实验

取熊胆粉样液（批号：20180506），按照已确定的方法制备供试品，每隔1 h扫描1次，5 h内所得紫外-可见光谱在波峰261和506 nm，波谷242 nm处其吸光度的RSD%分别为0.07%、0.29%、0.22%。结果表明，仪器精密度良好。

2.3.4 稳定性实验

取熊胆粉样液（批号20180506），按照已确定的方法制备供试品，每隔1 h扫描1次，5 h内所得紫外—可见光谱在波峰506和261 nm，波谷242 nm处其吸光度的RSD%分别为0.16%、0.43%和0.49%。结果表明，样品在5 h内稳定性良好。

2.3.5 重复性实验

取熊胆粉样液（批号20180506），按照已确定的方法制备供试品，平行6份，分别测定，所得紫外—可见光谱在波峰417 nm，波谷366和243 nm处其吸光度的RSD分别为0.59%、0.34%、0.54%。结果表明，本方法重复性良好。

2.3.6 紫外-可见光谱采集

取9批不同干燥方式熊胆粉，按照已确定的方法制备供试品，分别测定，9批样品所得紫外—可见光谱叠加图如图5。

2.3.7 对照紫外-可见指纹图谱的建立

将9批样品吸光度平均值作为对照图谱的吸光度，建立的对照紫外指纹图谱见图6。

2.3.8 紫外指纹图谱相似度分析

采用SPSS软件的“spearman”法分析不同干燥方式的9批熊胆粉紫外指纹图谱及相同干燥方式熊胆粉与对照紫外指纹图谱的相似度。批号为S1、S2和S3的熊胆粉紫外指纹图谱与对照紫外指纹图谱相似度分别为100%、98.6%和96.8%。批号为S4、S5和S6的熊胆粉紫外指纹图谱与对照物紫外纹图谱相似度分别为91.3%、95.6%和92.9%。批号为S7、S8和S9的熊胆粉紫外指纹图谱与对照紫外指纹图谱相似度分别为94.9%、99.3%和93.7%。不同干燥方式所得熊胆粉紫外指纹图谱间相似度不低于91.3%。结果表明，不同干燥方式对熊胆粉紫外指纹图谱无较大影响。

3 抑菌作用研究

3.1 供试品溶液的制备

取样品粉末1.0 g，精密称定于25 mL容量瓶中，加纯化水定容至刻度，超声30 min，滤过，即得。

3.2 牛肉膏蛋白胨培养基的制备

取牛肉浸膏0.6 g、蛋白胨2 g、琼脂3 g、氯化钠1 g，加水200 mL，加热搅拌溶解。取灭菌培养皿，倒入15 mL培养基，冷却，得牛肉膏蛋白胨平板。

3.3 菌种及菌液浓度的筛选

（1）不同浓度菌液的配制 分别取3支灭菌试管加入适量无菌水，待冷却后，用灼烧后的接种环分别挑取适量大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽胞杆菌，与麦氏比浊管比对制得1.5×108、3×108和6×108  CFU/mL的菌液。

（2）分别用不同的移液管吸取0.2 mL 3种不同浓度的菌液加入15 mL微冷的培养基于培养皿中，摇匀，冷却后放入6个牛津杯并用微量进样器注入药液200 μL，将培养基放入37℃恒温培养箱中恒温培养24 h。结果表明，熊胆粉对3种菌均有作用，当麦浊比色管为0.5时的菌液浓度，抑菌圈的效果较好。

3.4 药液用量的筛选

菌液的配制：按“3.3.2”项下考察的条件配制菌液倒入培养皿中，向牛津杯中分别加入50、100和200 μL药液，将培养皿放入37℃培养箱中培养24 h，结果表明，药液用量为200 μL时，抑菌效果最佳。

3.5 最小抑菌浓度测定

取编号为1～6的试管于试管架上，每支试管按药液：培养基（1：1）加入营养肉汤培养基，1～5号为枯草芽胞杆菌组（5号不加药液），6为对照组（不加菌液），按试管二倍稀释法制得1～5号枯草芽胞杆菌试管组和对照组；加入200 μL菌液、用棉塞塞住于37℃下培养24 h后，按平板划线操作进行划线，于37℃下培养24 h。测定结果见表4。结果表明，当熊胆粉生药量为0.4 g/mL时，抑菌效果最优。

3.6 抑菌效果方法学考察

（1）精密度试验    按“3.1”项下制备方法制得供试品溶液，同时点样6次，结果显示抑菌圈大小RSD为1.07%，表明该方法精密度良好。

（2）重复性试验    按“3.1”项下制备方法平行制得6份供试品溶液，用牛津杯法同时进行做6个培养皿抑菌实验，结果显示抑菌圈大小RSD为4.98%，表明该方法重复性良好。

（3）稳定性试验    按“3.1”项下制备方法制得供试品溶液，用牛津杯法在6个不同的培养皿上隔0、0.5、1、1.5、2和2.5 h进行加样操作，结果显示抑菌圈大小RSD为2.35%，证明供试品溶液在2.5 h内稳定性良好。

（4）样品活性测定 分别制备9份供试品溶液，按照确定试验确定好的菌液浓度及药液用量进行点样，置于恒温培养箱中（37℃）培养24 h，测定不同干燥方式熊胆粉的抑菌圈直径。其数据结果见表5。抑菌图见图7。从上到下依次为枯草芽胞杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌，从左到右依次为常压、减压和冷冻干燥。

结果表明，冷冻干燥组熊胆粉对3种菌的抑制作用均弱于常压干燥组和减压干燥组，与常压干燥组、减压干燥组比较，有显著性差异（P<0.05， P<0.01）。

4 讨论

不同干燥方式有著不同的原理，必然会导致其产物的物理性质和成分含量有一定的差异[12]。本文研究表明，3种干燥方式熊胆粉均具有体外抑菌作用，但冷冻干燥熊胆粉体外抑菌作用弱于常压、减压干燥熊胆粉。熊胆粉的主要成分有去氧胆酸、熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸及胆酸等[9]，根据熊胆粉的性质，高温条件下熊胆粉会发生颜色改变及溶化现象，其过程可能会影响某个成分含量变化。故在实际生产过程中，应以熊胆粉药用范围选择其最佳生产工艺。

UV光谱在一定程度上可反映出中药化学键信息，指纹特征的异同与中药体系中化学键的紫外吸收特点相对应，故UV光谱在中药及其制剂的质量鉴别中有着广泛的应用。本研究首次将紫外光谱应用到熊胆粉的质量评价中，确定了测试条件和供试品制备方法，并建立了熊胆粉的对照紫外指纹谱，对样品进行了吸光度与相似度的分析，结果显示，其紫外图谱与对照图谱的相似度均在0.913以上，可见干燥方式对熊胆粉紫外指纹图谱无较大影响。与化学指纹图谱类似，物理指纹图谱也可用于评价中药固体制剂制备工艺的可控性，物理指纹谱所包含的参数越多，则表征的信息越丰富[12]。可通过增加粉末流动时间、内聚力指数、粒径小于50 μm百分比等可提高方法的可靠度。本文根据实验室条件，选择颗粒间空隙率（Ie）、卡尔指数（IC）、松密度（Da）、振实密度（Dc）、干燥失重（%HR）、吸湿性（%H）、豪纳斯比（IH）、休止角（α）等8个参数作为物理指纹谱的二级指标。发现干燥方式导致熊胆粉物理属性方面存在一定差异，并通过数据挖掘，找到其主要差异指标有5个（Ie，%HR，%HIC，α）；说明在关注药材化学属性的同时，其物理属性也应该得到重视。因熊胆粉是一种极易吸潮的药品，文中未将体现粉末均一性的相对均齐指数作为熊胆粉物理指纹谱的二级指标，是否需要增加其他二级指标有待进一步研究。后续将收集更多批次代表性样品，积累各差异指标、物理参数，制定其参数范围，经过验证适用性和合理性，从而建立更加完善的质量标准体系。

《中国药典》2020年版一部中收载熊胆的质量标准为中仅包含性状、鉴别、检查方法等，其质量可控性低、专属性不强，不能对熊胆质量进行有效地控制。本研究根据熊胆的历史药用方法，结合现代制药技术的发展，“法古而不拘于古”，将冷冻干燥及真空干燥技术引入传统药物的生产过程中，符合现代药物生产技术要求。结果表明，不同干燥方式对熊胆粉物理特性、紫外指纹图谱及抑菌作用有着不同的影响，推测不同干燥方式粉末中水分迁移速率和方式以及受外力作用有一定差异，导致其物理特性差异大，这些都与其制备工艺密切相关，引入物理属性指标评价和监控工艺稳定性尚需进一步深入研究。结合实际生产条件，常压干燥温度过高，时间长，易影响熊胆粉的质量，导致资源流失，冷冻干燥熊胆粉抑菌作用减弱且生产成本高，故建议大生产中采用减压干燥处理熊胆粉较为适宜。

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收稿日期：2022-01-28

基金项目：四川省科技厅2018年科技项目（No. 2018ZR0107和No. 2018TJPT0049）；四川省2021—2023年高等教育人才培养质量和教学改革项目（No.JG2021-1106）；成都大学2021—2023年研究生人才培养质量和教学改革立项项目（No. cdjgy2022004）；新药中试四川省重点实验室开放课题资助（No. XYZS2022-01）

作者简介：杨俊莉，女，生于1999年，在读硕士研究生，研究方向为中成药质量再评价研究，E-mail： 3270354441@qq.com

通讯作者，E-mail： xuyuling6@cdu.edu.cn