补肾活血通络方联合甲氨蝶呤治疗肝肾亏虚型类风湿关节炎36例临床观察

陈晴晴　刘育军　苏励

【摘 要】目的：觀察补肾活血通络方联合甲氨蝶呤治疗肝肾亏虚型类风湿关节炎的临床疗效及安全性，并初步评价该药物治疗后患者的生活质量及预后情况。方法：将72例肝肾亏虚型类风湿关节炎患者随机分为治疗组和对照组，每组36例。对照组给予甲氨蝶呤口服；治疗组在对照组治疗基础上加服补肾活血通络方。2组以12周为1个疗程。观察2组临床疗效，以及治疗前后中医证候积分、视觉模拟疼痛评分法（VAS）评分、疾病活动度评分（DAS28评分）、关节炎影响程度测定（AIMS）、健康生活量表（HAQ）、相关实验室指标变化情况。结果：治疗组中医总有效率为94.44%，优于对照组的72.22%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。西医疗效以ACR50为标准，治疗组总有效率为75.00%，明显高于对照组27.78%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，2组中医证候积分、关节症状、晨僵时间、实验室指标、DAS28评分、VAS评分、AIMS评分、HAQ评分较治疗前均有改善（P < 0.01）；除中医证候积分中关节肿胀、头晕目眩积分，实验室指标中类风湿因子外，其他指标治疗组均优于对照组（P < 0.05）。结论：补肾活血通络方联合甲氨蝶呤治疗可有效缓解肝肾亏虚型类风湿关节炎患者的临床症状及体征，降低炎症水平，优化DAS28评分、VAS评分，一定程度上提高患者生活质量，效果优于单纯使用甲氨蝶呤治疗。

【关键词】 类风湿关节炎；肝肾亏虚证；补肾活血通络方；甲氨蝶呤；临床疗效

Clinical Observation on 36 Cases of Rheumatoid Arthritis with Deficiency of Liver and Kidney Treated by Bushen Huoxue Tongluo Fang（补肾活血通络方）and Methotrexate

CHEN Qing-qing，LIU Yu-jun，SU Li

【ABSTRACT】Objective：To observe the clinical efficacy and safety of Bushen Huoxue Tongluo Fang（补肾活血通络方）combined with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis with deficiency of liver and kidney，and to preliminarily evaluate the quality of life and prognosis of patients after treatment.Methods：Seventy-two patients with rheumatoid arthritis with deficiency of liver and kidney were randomly divided into a treatment group and a control group，with 36 cases in each group.The control group was treated with methotrexate orally;the treatment group was treated with Bushen Huoxue Tongluo Fang based on the treatment as that in the control group.Twelve weeks was as a course of treatment for both groups.The clinical effects of the two groups were observed，as well as the changes of TCM syndrome score，VAS score，DAS28 score，AIMS，HAQ and related laboratory indicators before and after treatment.Results：The total effective rate of TCM in the treatment group was 94.44%，which was superior to 72.22% in the control group.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.Based on ACR50% of the western medical efficacy，the total effective rate of the treatment group was 75.00%，which was significantly higher than that（27.78%）of the control group.The difference between the two groups was statistically significant（P < 0.05）.After treatment，the scores of TCM syndromes，joint symptoms，morning stiffness time，laboratory indexes，DAS28 scores，VAS scores，AIMS scores，and HAQ scores in both groups were improved compared with those before treatment（P < 0.01）.Except for the joint swelling scores and dizziness scores in TCM syndromes and rheumatoid factors in the laboratory indicators，other indicators in the treatment group were better than those in the control group（P < 0.05）.Conclusion：Bushen Huoxue Tongluo Fang combined with methotrexate can effectively relieve clinical symptoms and signs of patients with rheumatoid arthritis with deficiency of liver and kidney，reduce the level of inflammation，optimize DAS28 score and VAS score，and improve the quality of life of patients to a certain extent.The effect is better than that of methotrexate alone.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;deficiency of liver and kidney;Bushen Huoxue Tongluo Fang（补肾活血通络方）;methotrexate;clinical efficacy

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种临床常见的以慢性进行性关节破坏为特征的自身免疫性疾病。当前的治疗手段均以缓解临床症状，防止病情进展，阻止关节破坏和畸形，最大限度地保护和维持关节功能为目的，以提高患者的生活质

量［1］。甲氨蝶呤（MTX）作为RA的首选治疗药物，有抑制免疫和控制炎症的作用，但起效慢、胃肠道等不良反应成为其劣势［2-3］。苏励认为，RA患者由于人体正气不足，腠理疏松，卫外不固，以致外邪乘虚入侵而致病。本虚之证，在RA初起之时就已存在，“邪之所凑，其气必虚”。患病之后，病情迁延缠绵，日久肝脾肾三脏受损，脉伤血虚，筋脉失养，气虚血衰，故RA患者常见形体消瘦，神疲乏力，动则短气，面色少华，头昏心悸，腰膝酸软，四肢肌肉萎缩，耳鸣，多尿等全身虚损之症。RA全身表现以虚证为主，在疾病发展的多个阶段，可有气血阴阳虚衰的不同；但到RA后期，则肾阳（气）虚多见［4］。中医药治疗RA以整体合参、辨证论治为原则，可以有效缓解临床症状，整体调节患者体质。既可较快缓解患者的病情活动，又可起到减毒增效的作用。本文组方来自上海市名中医苏励治疗RA的常用经验方之一。笔者通过观察补肾活血通络方联合MTX治疗肝肾亏虚型RA的临床疗效，探究该方治疗RA的疗效和安全性，分析本方在临床应用中的理论依据及应用价值，现总结报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2019年4月至2019年9月在上海中医药大学附属龙华医院风湿科门诊就诊的肝肾亏虚型RA（轻中度期）患者72例，按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组36例。治疗组男5例，女31例；年龄31～75岁，平均（55.03±10.68）岁；病程82～375个月，平均（160.14±61.11）个月。对照组男8例，女28例；年龄20～75岁，平均（51.31±12.47）岁；病程45～340个月，平均（154.42±65.07）个月。2组患者在性别、年龄和病程等方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的RA分类标准［5］。

1.2.2 中医证型标准 按照2002年国家食品药品监督管理局修订的《中药新药临床研究指导原则》及《中医内科学》中RA肝肾亏虚型的辨证标准。主证：关节肿胀疼痛或酸痛，关节屈伸不利，晨僵，关节畸形。次证：腰膝酸软，头晕目眩，五心烦热，咽干潮热。舌脉：舌质红，苔少，脉沉细弦。主证中2项符合，次证中2项符合，舌脉符合条件即可诊断。

1.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断标准和中医证型标准；②年龄18～75岁；③关节功能分级为Ⅰ～Ⅲ级；④患者自愿且签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①合并其他风湿免疫性疾病者，如系统性红斑狼疮、硬皮病等；②合并其他炎症性关节炎者，如痛风、莱姆病及外周型强直性脊柱炎等；③合并心、脑、肝、肾及造血系统等较严重疾病者；④妊娠期、哺乳期及近期拟受孕的女性。

1.5 脱落标准 ①随机化后未曾服药者；②治疗过程中，因非药物原因而出现其他疾病，不适合继续治疗者；③未规律或未依规定用药、无法进行疗效评判或资料不完整等影响疗效和安全性评判者；④因其他因素自行退出试验者。

1.6 终止标准 ①服药过程中，疼痛严重影响工作或学习的，为保护患者权益，同意让其退出试验，接受他药治疗；②受试者出现与疾病相关的合并症、并发症或特殊生理变化，不适合再继续试验者；③试验期间使用该方案以外的药物者；④出现严重不良反应或合并症不能继续治疗者。

2 方 法

2.1 治疗方法

2.1.1 对照组 给予甲氨蝶呤片（MTX）（上海信谊药厂有限公司，产品批号036180904，规格2.5 mg），每次10 mg，每周1次，口服，治疗12周。

2.1.2 治疗组 在对照组治疗基础上给予补肾活血通络方，药物组成：狗脊30 g、杜仲15 g、女贞子15 g、墨旱莲15 g、生地黄15 g、延胡索30 g、莪术15 g、白术15 g、防风9 g、路路通9 g、炙甘草9 g。每日1剂，水煎300 mL，每日2次，分早、晚2次服用。4周为1个疗程，共治疗3个疗程。据兼证酌情加减。

2组必要时均可给予非甾体抗炎药（塞来昔布胶囊）辅助治疗，待疼痛缓解，立即停药。

2.2 观察指标 观察2组治疗前后28个关节疾病活动度评分（DAS28评分）、晨僵时间、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、中医证候积分、类风湿因子（RF）、ESR、CRP、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、肝功能、肾功能；采用健康评价量表（HAQ）和关节炎影响程度测量表（AIMS）进行评价。

2.3 疗效评定标准

2.3.1 中医疗效标准 按照2002年《中药新药临床研究指导原则》中RA疗效评定标准。临床控制：临床症状及体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状及体征明显缓解，证候积分减少70%～ < 95%。有效：临床症状及体征较前好转，证候积分减少30%～ < 70%。无效：临床症状及體征无明显改善，证候积分减少 < 30%。

2.3.2 西医疗效标准 按照2002年美国风湿病学会发布的《类风湿关节炎治疗指南（ACR 2002）》。完全缓解：①炎性关节痛消失；②无晨僵；③无疲劳；④关节MRI未见滑膜炎；⑤X线无骨质进行性破坏；⑥红细胞沉降率（ESR）或C反应蛋白（CRP）水平正常。ACR70：（1）触痛关节数、肿胀关节数减少均≥70%；（2）以下5条中有3条好转≥70%。①患者对疼痛的评价；②患者对疾病活动的整体评估；③医生对疾病活动的整体评估；④患者对活动能力的自我评估；⑤ESR或CRP。ACR50、ACR20标准参照ACR70。

2.4 统计学方法 采用SPSS 21.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用t检验，不符合正态分布采用秩和检验；计数资料采用χ检验；等级资料采用非参数检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 2組患者临床疗效比较 治疗组中医总有效率为94.44%，优于对照组的72.22%，2组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。西医疗效以ACR50为标准，治疗组总有效率为75.00%，明显高于对照组的27.78%，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1、表2。

3.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗后，2组中医证候单项积分及总积分较治疗前均下降（P < 0.05），治疗组在关节疼痛、压痛、屈伸不利、晨僵和腰膝酸软、五心烦热、咽干潮热、中医证候总积分等方面下降较对照组显著（P < 0.05）；但2组关节肿胀和头晕目眩积分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3.3 2组患者治疗前后关节症状及晨僵时间比较 治疗后，2组关节压痛数、关节肿胀数及晨僵时间较治疗前均有改善（P < 0.01）；且治疗组优于对照组（P < 0.05）。见表4。

3.4 2组患者治疗前后实验室指标比较 治疗后，2组ESR、CRP、抗CCP抗体、RF较治疗前均明显降低，差异有统计学意义（P < 0.01）；且治疗组ESR、CRP、抗CCP抗体降低明显优于对照组（P < 0.05）；但组间RF比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表5。

3.5 2组患者治疗前后疾病活动度及健康量表比较 治疗后，2组DAS28评分、VAS评分、AIMS评分、HAQ评分较治疗前均有改善（P < 0.01）；且治疗组优于对照组（P < 0.01）。见表6。

3.6 不良反应 治疗组未出现不良反应；对照组出现不良反应2例，其中口腔溃疡1例、胃部不适1例，均属轻微不良反应，可耐受，经处理后坚持用药。治疗过程中，2组未发现明显血细胞异常、肝肾损害、脱发、皮疹等不良反应，均无严重不良事件发生。

4 讨 论

RA可产生不同程度的骨破坏，使受累关节晚期出现畸形，甚至功能丧失。据统计，有相当一部分患者在RA的前10年致残率可达60%，导致生活质量严重下降，对患者及社会造成了极大的影响［1］。部分患者及家属未能对RA形成正确的认识，拖延就医时间导致错失治疗的最佳时机，甚至使病程延长，或使关节出现不可逆的变形，最终使患者提前丧失了社会劳动力，增加了致残风险，带来严重的经济负担和社会负担。

中医学认为，RA属“痹证”范畴；但与一般的痹证又有所不同，病程长、病情缠绵，可出现关节畸形、强直，故被归于痹证中“顽痹”“尪痹”范畴。尪痹的产生，初起由于人体正气不足，腠理疏松，卫外不固，以致风寒湿热等外邪乘虚侵袭人体，流滞于肌肉、筋骨、关节，使气血痹阻不通而致。随着疾病发展到中后期，肝脾肾三脏受损，正气不足，外邪深袭，入侵骨骱，与瘀血痰浊相合，致使筋骨失养，并渐渐出现筋挛骨松，关节变形，强直，不得曲伸，甚至连累脏腑，导致脏腑痹，形成RA顽症。因肾藏精，主骨生髓，肾精充足，则骨髓充盈，骨骼得以温煦滋养，肢体活动自利。肝主筋，主疏泻，疏调全身气血，肝虚则筋不强，痹证日久耗伤气血，血伤液燥，不能濡养经脉，则出现筋脉拘挛，损及筋骨。方中狗脊、杜仲均有补肝肾、祛风湿的作用，狗脊虽补肝肾之力不如杜仲，但祛风湿之力较强，两者相须为用，互为补充，可增强补益肝肾、祛风除湿、强壮筋骨的功效。女贞子与墨旱莲是中医经典药对之一，《医方集解》认为，女贞子与墨旱莲配伍，可起到补腰膝、壮筋骨、滋肾阴、乌髭发的功效。《本草备要》云：“两者相须为用，有交通季节，顺应阴阳之妙用，可相互促进，共奏补肝肾、强筋骨、清虚热之功。”生地黄性甘寒，归心、肝、肾经，具有清热凉血、养阴生津等作用。方中女贞子、墨旱莲、生地黄均主归肝、肾经且性偏凉，三者共为臣药，合用在增强补肝肾的同时，大大加强了养阴与清虚热之效。延胡索、莪术、防风、白术共为佐药。延胡索辛散温通，活血行气，镇痛效果显著，有效成分为生物碱，包括延胡索甲素、乙素、丑素等，其总碱的镇痛效价相当于吗啡的60%［6-7］。莪术行气破血，消积止痛，又辛散苦泻温通，故破血行气、散瘀消积之力强。防风辛温发散，气味聚升，既能发散外风，又能息风止痉。白术性温，味苦、甘，归脾、胃经，可以健脾益气，固表止汗，甘温补虚，苦温燥湿，既能补气健脾，又能燥湿利水。炙甘草补脾和胃，益气复脉。临床认为，炙甘草具有调理阴阳、气血双补的功效，对于气血两亏、阴阳失调者，疗效颇佳［8］。方中延胡索疏肝理气、行气活血止痛，能有效缓解关节疼痛症状；加用莪术使活血功效更强，瘀血祛，则新血生。苏励尤擅运用此二味药物，临床实践疗效确佳。“久病必瘀，久病必虚”，痹证患者若气血运行通畅，疼痛自然减轻，肿胀则日渐消退。方中以少量防风既驱散外风，又平息内风。白术苦能泄热，归脾经行走中焦，温燥而不热，在健脾益气的同时又能燥湿清泄脾热，方中白术健强脾胃，燥湿清除胃热，治疗久服药物而致的脾胃受损，脾气虚弱、倦怠乏力等，体现了时时顾护脾胃的思想；再配以炙甘草加强补脾和胃的功效，助胃气复旺，同时调整机体阴阳起到气血双补的功用。使药路路通是治疗风湿痹痛、手足麻木痉挛、水肿、胀满等症的良药。方中路路通祛风除湿、疏肝活络，通达全身经络气血，使药效能直达病所，最大限度发挥诸药功效。全方合用，重在补益肝肾，养阴清热，兼活血化瘀，佐以通经达络，使补中有动，燥不伤阴，药效尽至。

治疗后，2组患者关节肿胀数、关节压痛数、晨僵时间较治疗前均明显降低（P < 0.01），与对照组比较，治疗组上述症状、体征下降更明显（P < 0.01）；中医证候积分方面，2组关节疼痛、关节肿胀、关节压痛、屈伸不利、晨僵、腰膝酸软、五心烦热等症状较治疗前均明显降低（P < 0.05），且治疗组在关节疼痛、关节压痛，关节屈伸不利、晨僵、腰膝酸软、五心烦热、咽干潮热方面改善优于对照组（P < 0.05）。

在实验室指标方面，2组均能使ESR、CRP、RF、抗CCP抗体指标降低，且治疗组在降低ESR、CRP、抗CCP抗体方面疗效更明显。杜仲、延胡索、女贞子、墨旱莲、生地黄等均具有抗炎作用［9-12］。杜仲可以抑制核转录因子-κB抑制蛋白的降解和核转錄因子-κB的活性，下调肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6的表达，从而起到抗炎作用［9］。女贞子与墨旱莲合用，可阻止炎症细胞凋亡，起到抗炎、阻止肌肉组织破坏的作用［11］。生地黄能抑制大鼠关节滑膜肿胀炎症，增强机体细胞免疫功能，同时也能保护由于使用环磷酰胺和地塞米松等药物而引起的机体免疫抑制［12-13］。方中大部分药物均具有抗炎作用，再联用MTX，大大增强了抗炎功效。ESR、CRP作为RA敏感的炎性因子，在强效的抗炎药物作用后显著降低。抗CCP抗体作为RA特异性指标，对治疗反应也较敏感，故治疗后也有所降低。但治疗后2组RF差异不显著，可能是因为RF对于RA敏感性较低，一般临床上把它作为诊断的指标，不作为评价疾病程度的指标，因此，对2组疗效影响差别不明显。同样2组均有效降低了患者疾病活动度，方中中药大都存在抗炎功效，合用后抗炎之力倍增，故而强效抗炎后疾病活动度较前显著性降低，且中药属于整体调整，在扶助脾胃、保护肝肾、调整机体免疫功能的同时，能有效减轻MTX带来的肝肾及血液系统损伤，避免因服用MTX导致的机体易感性，从而减少了病情的加重或疾病复发。

综上所述，补肾活血通络方联合MTX治疗可有效改善RA患者临床症状及体征，显著降低CRP、ESR、抗CCP抗体水平，无明显不良反应，安全性高，一定程度上提高患者的生活质量，希望该方能在临床中得到更广泛的应用与推广。

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收稿日期：2022-08-15；修回日期：2022-09-24