现代医家论治成人癫痫的中医用药规律研究

刘晓薇,胡国恒

(湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410007)

癫痫是由多种病因引起的大脑功能障碍,以大脑神经元过度放电或同步神经元活动导致发作性、突然性、短暂性、刻板性的反复痫性发作为特征的一种疾病[1]。其病因涉及脑内神经递质及其受体、炎症反应、神经元损伤、离子通道、氧化应激等诸多因素[2]。目前,全球约有5 000万例癫痫患者,其中,80%在发展中国家,我国癫痫患者约占900万例,每年仍新增45万例,活动性病例约650万例[3]。在神经系统疾病中,癫痫发病率位居第4,仅次于偏头痛、脑卒中、老年痴呆,并因抑郁、认知障碍等并发症,严重影响患者的生活质量。现代医学治疗癫痫方法主要是口服抗癫痫药物,包括传统型抗癫痫药,苯妥英钠、丙戊酸钠、卡马西平等,但具有眩晕头痛、共济失调、过敏、肝损害等副作用,导致部分患者不能耐受[4]。近年来,新型抗癫痫药,如拉莫三嗪、托吡酯、布瓦西坦、唑尼沙胺、拉科酰胺、氨己烯酸、卢非酰胺、吡仑帕奈、大麻二醇等,对于治疗双向情感障碍、偏头痛等共病患者有效,但仍具有不可忽视的不良反应,如氨己烯酸的视觉毒性,吡仑帕奈所引起的攻击行为等,因而难以在临床广泛使用[5]。尽管临床抗癫痫药物不断应用,但仍有30%～40%的患者会发展为难治性癫痫[6],甚至出现神经科急重症——全面性惊厥性癫痫持续状态,有死亡风险[7]。目前,癫痫已成为困扰人类健康和社会发展的复杂性神经系统疾病,其治疗仅以控制临床症状为主,患者心理负担巨大。癫痫常见病因为脑卒中、脑外伤,中医药治疗该病效果良好,能够降低癫痫发病率,促进疾病恢复[8]。中医学认为癫痫是一种以神智异常为主的发作性疾病,可因先天禀赋不足,后天情志不遂、饮食不节、外感六淫、脑窍受损所致,以脏腑受损、元神失养为本,风、火、痰、瘀上蒙清窍,阴阳失调,主要表现为突发昏扑、强直痉挛、移时苏醒等症状,又有“痫证”“胎痫”“食痫”“羊痫风”之称[9]。轻者醒后仅出现头晕头痛或疲乏体倦,饮食起居如常;若发作频繁,病程日久者,则出现体虚健忘、神志痴呆、不耐劳累等。中医治疗痫病历史悠久,由病因病机认识并论治痫病,经验丰富,传统经方和现代组方均疗效显著[10],具有副作用小、多靶点和减少癫痫并发症发作的优势[11]。中药能作用于炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、自噬、离子通道等病理途径,从而发挥抗癫痫作用[12]。因此,挖掘现代中医论治癫痫组方的用药配伍规律,以期为临床治疗癫痫用药提供参考,为中药现代化提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

以“癫痫”“痫”“痫证”“痫病”“羊癫”“胎病”“食痫”“惊痫”“阳痫”“阴痫”“中医”“中医药”为主题词,检索中国知网、万方数据知识服务平台、超星读秀知识库,查阅诊疗成人癫痫病的医案与所载方剂,检索时限为1990年1月1日-2021年12月1日。

1.2 纳入标准

①所选医案符合癫痫的中医、西医诊断标准,且数据真实可靠;②所载方药有完整且明确的药物组成;③明确记载中药治疗癫痫有效;④若属对患者多次复诊的医案,则由二诊时的疗效决定是否仅录入初诊部分,以使各医案之间保持相对独立;⑤年龄>18岁,依从性较好患者。

1.3 排除标准

①不同时符合中医、西医癫痫诊断标准的医案;②不包含中药处方,仅记载了中医外治法的医案;③仅记载了方名而无药物组成或药物组成不完整;④误诊、误治的医案;⑤年龄≤18岁。

1.4 数据处理

1.4.1 数据库建立 采用双人录入、第3人监督的方式,将数据输入至Excel表格创建数据库。若存在不一致,则协商解决,以确保数据的准确性和规范性。

1.4.2 数据库规范 参考中国中医科学院中医药信息研究所发布的《中国中医药学主题词表》,参考《中华人民共和国药典》《中药学》《中药大辞典》《中华本草》进行中药标准化校正,含中药名等内容。去除中药炮制方法、剂量等。如石菖蒲、菖蒲统一为石菖蒲,辰砂、丹砂统一为朱砂,法夏、法半夏、旱半夏、姜半夏、制半夏统一为半夏等。药性大寒改为寒,微凉改为凉等。采用Excel 2019分析药物频次、药物类别、四气、五味、归经。使用SPSS Modeler 18.0 软件进行关联分析(Association analysis,AA)、复杂网络关联分析,采用SPSS 25.0软件进行聚类分析(Cluster analysis,CA)、公因子分析(Factor analysis,FA)。

2 结果

2.1 治疗成人癫痫单味药物频次统计

现代医家治疗成人癫痫的有效中药处方共纳入93首,共计176味药,药物总使用频次2 209,频次≥21的核心药物共有29味,频数1 246次,占全部药物使用频次的56.40%。将这些中药按使用频次由高到低排序,位列前10的高频药物依次为甘草、半夏、茯苓、石菖蒲、天南星、全蝎、陈皮、僵蚕、白芍、钩藤。统计结果见表1。

表1 治疗成人癫痫单味药物频次统计(频次≥21)

2.2 治疗成人癫痫药物四气统计

按治疗成人癫痫药物“四气”统计,共涉及寒、温、平、凉、热5类,结果显示在93首中药处方中,共使用寒性药物787次,占35.50%;温性药物690次,占31.12%;平性药物625次,占28.19%;凉性药物92次,占4.15%;热性药物23次,占1.04%。统计结果见表2。

表2 治疗成人癫痫药物四气统计

2.3 治疗成人癫痫药物五味统计

按治疗成人癫痫药物五味统计,共涉及酸、苦、甘、辛、咸、淡、涩7类,其中共使用甘味药941次,频率27.88%;苦味药936次,频率27.73%;辛味药907次,频率26.87%;咸味药239次,频率7.08%;酸味药165次,频率4.89%;淡味药105次,频率3.11%;涩味药82次,频率2.43%。统计结果见表3。

表3 治疗成人癫痫药物五味统计

2.4 治疗成人癫痫药物归经统计

按治疗成人癫痫药物归经统计,将结果按照频次由高到低排列,前10位分别是肝、肺、脾、心、胃、肾、胆、大肠、膀胱、心包、小肠、三焦,其中归肝经共1 219次,占20.26%;归肺经共1 013次,占16.84%;归脾经共924次,占15.36%;归心经共899次,占14.94%;归胃经共693次,占11.52%。统计结果见表4。

表4 治疗成人癫痫药物归经统计

2.5 治疗成人癫痫药物类别统计

按治疗成人癫痫药物类别统计,将结果按照频次由高到低排列,频次≥25次的共11类,分别为平肝熄风药、补虚药、化痰药、安神药、清热药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药、开窍药、解表药、泻下药。统计结果见表5。

表5 治疗成人癫痫药物类别统计

2.6 治疗成人癫痫核心药物关联分析

将93首中药处方导入SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析,建立“数据源-类型-Apriori-网络”数据模式。置信度为前药出现时,后一种药出现的概率,如半夏-陈皮药对,置信度百分比为82.46%,表示半夏出现时,陈皮出现的概率为82.46%;支持度为两种药同时出现的概率,如半夏-陈皮药对,支持度百分比为34.55%,表示半夏、陈皮同时出现的概率为34.55%。现代医家治疗成人癫痫设置最小支持度为10.0%,最小置信度为80%,最大前项数为2,得到不同药物组合关联规则39条,按支持度由大到小排列。统计结果见表6。

表6显示,支持度较高的药对有半夏-陈皮、龙骨-牡蛎、全蝎-蜈蚣、半夏-党参、半夏-竹茹,药组有半夏-陈皮-茯苓、半夏-陈皮-天南星、半夏-僵蚕-石菖蒲、半夏-天南星-石菖蒲、茯苓-陈皮-石菖蒲。其中,半夏-陈皮药对出现的频数及支持度最高,半夏-竹茹-天南星药组的置信度最高。分析核心药物彼此之间的链接强弱,弱链接上限设置为15,强链接下限设置为50,链接颜色越深,证明两药之间关联性越强,统计结果见图1,其中半夏、天南星、僵蚕、全蝎、甘草之间关联性较强。

表6 治疗成人癫痫核心药物关联规则统计

图1 治疗癫痫核心药物关联规则网络

2.7 治疗成人癫痫核心药物聚类分析

采用SPSS 25.0软件进行聚类分析,对上述29味核心药物进行聚类分析,结合相关中医理论,采用系统聚类将其聚为5类,分别为:龙骨、牡蛎、黄芩、大黄、柴胡、黄连、天竺黄;赤芍、地龙、甘草、僵蚕;白芍、生地黄;石菖蒲、远志、丹参、郁金;全蝎、蜈蚣、钩藤、天麻、半夏、陈皮、茯苓、天南星、竹茹、白术、党参、川芎。药物聚类分布见图2。

图2 治疗成人癫痫核心药物聚类分析

2.8 治疗成人癫痫核心药物因子分析

巴特利特球形检验中显著性<0.05,提示各变量不相关的假设不成立,且KMO统计量为0.551,适合进行因子分析。采用主成分法提取公因子,共提取11个公因子,方差贡献率为66.334%,提取后成分矩阵a如表7所示。将各药物归入其贡献值最大的公因子,则各公因子包含的药物分别是因子1:陈皮、半夏、茯苓、黄芩、石菖蒲;因子2:柴胡、党参、生地黄、大黄、牡蛎、龙骨;因子3:全蝎、竹茹;因子4:天南星、黄连、白术;因子5:远志、地龙;因子6:赤芍、钩藤、丹参、郁金;因子7:蜈蚣、甘草、天麻;因子8:川芎;因子9:天竺黄;因子10:僵蚕;因子11:白芍。核心药物因子分析见表7。

表7 治疗成人癫痫核心药物因子分析

3 讨论

3.1 中医学对癫痫证的认识

中医学认识癫痫证最早见于《五十二病方》中“婴儿病痫方”篇,该篇载:“痫者,身热而数惊,颈脊强而腹大”,首次提出了痫证发作时出现项脊强直等症状。《黄帝内经》首次记载痫证病名为“巅疾”,《灵枢·癫狂》云:“癫疾始作,先反僵,因而脊痛”,认为痫证发作之初,先有肌肉僵直,故发作过后常有脊背疼痛。隋代巢元方《诸病源候论·癫狂候》云:“癫者,卒发仆也,吐涎沫,口,目急,手足缭戾,无所觉知,良久乃苏”,指出痫证发作时神志异常、口吐涎沫等特点。

《素问·奇病论》云:人生而有病巅疾者,病名曰何,安所得之?岐伯曰:“病名为胎病,此得之在母腹中时,其母有所大惊,气上而不下,精气并居,故令子发为巅疾也”,指出痫证乃胎病,母体受惊,气逆上冲,恐则精却,肾精亏耗,故子体所得先天禀赋不足,易发此病,提出痫证发作与先天因素有关。《素问·举痛论》曰:“恐则气下”“惊则气乱”,认为七情失调主要责之惊恐,造成气机逆乱,进而损伤肝肾,阴不敛阳而生热生风。《普济方·婴儿一切痫门》云:“其脏坚固不受邪,若风热蕴积乘于心……营卫气乱,阴阳相病,故发为癫痫也”,认为脏气不平致气机逆乱,气的升降出入功能失调,上逆犯脑致元神失控,进而出现四肢抽搐、神志失守、口中猪羊叫声。

程丑夫认为脑外伤亦可致癫痫发作,多出现于外伤后半年至2年内,脑络损伤,气机逆乱,动痰化热,痰火上扰,蒙蔽清窍,火盛动风,治疗总属化痰开窍[13]。此外,关于癫痫的病因病机,历代医家均提出了不同见解,如“毒邪致痫”[14]、“毒-管道-脏腑”[15]、“脏气不平”[16]等,多以“无痰不做痫”“无痰不做痫”立论,论治痰瘀贯穿病程始终[17]。百病皆由痰作祟,痫之发病责之于痰,与风、火、瘀相关,元神失控为本,风、火、痰、瘀为标,表现为风痰闭阻、痰火上扰、痰瘀互结蒙蔽清窍,其中,痰浊内盛,脏气不平,逆气犯脑,神机失用,元神失控为癫痫病病机特征。顽痰作祟,痫病反复发作,日久难愈,而致五脏俱虚。痫病发病病位在脑[18],责之心肝,与肺脾肾有关。

历代医家总结痫病相关病因病机,对其治法也有深刻见解,认为论治癫痫应遵循“急则治其标,缓则治其本”原则[19],急性发作期应治以豁痰开窍定痫、平肝熄风止痉,以迅速缓解症状为要,复发缓解期应重在扶正祛邪、燥湿祛痰、清热泻火解毒、活血化瘀通窍、健脾益气补虚、补肝益肾填精等[20-21],以减少或避免复发为目标。

3.2 治疗成人癫痫单药频次及性味归经分析

本次研究结果显示,治疗成人癫痫核心药物为甘草、半夏、茯苓、石菖蒲、天南星、全蝎、陈皮、僵蚕、白芍、钩藤。药物高频类别为平肝熄风药、补虚药、化痰药、安神药、清热药、活血化瘀药、理气药、利水渗湿药、开窍药、解表药、泻下药。药物归经前5位为肝、肺、脾、心、胃,归肝经共计1 219次,占20.26%,归肺经共计1 013次,占16.84%。药性排序为寒、温、平、凉、热。药味排序为甘、苦、辛、咸、酸、淡、涩。“诸暴强直,皆属于风”,痫证发作之项脊强、两目上视等皆属于肝风内动之象。刘完素提倡火热论,认为痫证发作乃热盛动风所致[22]。张子和《儒门事亲·卷四》云:“大凡风痫病发,项强直视,不省人事,此乃肝经有热也”,强调肝经郁热致痫。故治痫可以从肝论治,以熄风止痉为主,配合平肝阳、理肝气、清肝热等。《素问·刺禁论》曰:“肝生于左,肺藏于右,心布于表,肾治于里,脾为之使”,肝气升,肺气降,脾升清阳,胃降浊阴,左升右降、表里出入的气机运行依赖于脾胃。若脾胃失运,则气机运行失常,肝失疏泄,阳气内郁,阳动则生内风,风者善行而数变,热盛化火,上扰神明。脾失健运,津液代谢障碍,稀者为水饮,厚者为痰浊[23]。《丹溪心法·痫》[24]云:“无非痰涎壅塞,迷闷心窍”,强调痰迷心窍致痫。风痰闭阻,痰浊壅盛,肝风内动,痰随风动,上逆闭阻气机,蒙蔽心神而致痫;或痰火上扰,肝火偏盛,火毒引动肝风,煎熬津液,结聚为痰,风动痰升,阻塞心窍而致痫。近年来,“脑-肠轴”亦为从脾胃论治癫痫提供了思路[25]。故治痫可以从脾胃论治,以燥湿、化痰、健脾益气为主。《景岳全书》云:“面如枯骨,目白反视,惊跳反折,摇头吐沫,其声如鸡者曰肺痫。”肺主气司呼吸,为相傅之官,通调水道,司气血之运行,肺属金,肝属木,金克木,肺失清肃,肝之升发太过而致痫,故治痫可以从肺论治,以补肺益气、降气敛阴为主。心主神明,舍精神,君主之官,癫痫发作之时,多猝然昏扑,不省人事,呼之不应,一派失神表现[26],故治痫可以从心论治,以开窍醒神、养心安神为主,现代药理研究表明,安神药多具有镇静作用,与使用镇静类西药为同一治疗思路[14]。王清任认为“脑为元神之府”,痫病发生与元气虚不能上转入脑髓及脑髓瘀血有关,并创癫狂梦醒汤治之[27]。癫痫病程漫长,痰浊胶着,缠绵不化,凝为顽痰,阻滞脑窍经脉,气血运行不畅而致瘀,痰瘀互结,闭阻清窍而致痫,故治痫亦可配伍活血化瘀通经之品。痫病日久,正气亏虚,肾精不足,脾失健运,肺失濡润,故痫证频作,可配伍补肝益肾填精类药物治之[28]。

运用频次居前6位的中药为甘草、半夏、茯苓、石菖蒲、天南星、全蝎,有熄风止痉、祛痰开窍之功,能显著降低神经元兴奋性,从而起到抗癫痫作用[29-31]。全蝎醇提取物可减少大鼠GFAP mRNA表达,可显著抗癫痫的持续性发作[32]。石菖蒲主要通过根茎发挥抗癫痫作用,其提取物可清除自由基,减轻神经兴奋和氧化应激,从而抑制神经元毒性反应[33]。此外,石菖蒲是抗癫痫药对中的高频药物,常与远志、茯苓、人参、甘草配伍,组成定志丸祛痰化湿、宁心安神[34];茯苓提取物茯苓总三萜(TTP) 能够抑制癫痫小发作[35]。半夏通过减少谷氨酸,增加γ-氨基丁酸,使大鼠痫性发作潜伏期明显延长,降低病鼠大脑皮层电位的振幅与频率[36]。

癫痫发作时两目上视、四肢痉挛拘急、口中猪羊叫声,乃一派热极生风之象,“热者寒之”“实者泻之”,故多应用“寒”性药物清泄实热[37];热盛则动血伤气,气血运行失常则“温”药补之,温药徐徐图之,推动血行不致成痰成瘀[38]。痫病发作日久则多虚,“甘”味能补能和,扶助正气,补益后天脾胃,输布精微,濡养肝肾脑窍;亦可从阴阳论治癫痫,“辛甘化阳”“酸甘化阴”,调和阴阳从而避免痫证反复发作;急性发作时甘味亦可柔肝缓急止痛。“苦”味能泄、能燥、能坚,邪热得泄则不能动风,痰湿得燥则不能蒙窍,阴液得坚则阴阳平衡,不致阳盛[39]。“辛”味善走窜,能快速直达病所,能散、能行、能通、能化,散痰瘀阻滞,行气血瘀阻,通清窍经络,化痰浊湿饮[40]。

3.3 核心药物关联规则分析

关联规则显示,支持度最高的药对为半夏-陈皮,乃祛痰要药,是治疗癫痫药物组方的基础药;其次为龙骨-牡蛎重镇安神,全蝎-蜈蚣平肝熄风止痉[41],半夏-党参健脾益气化痰,半夏-竹茹清热化痰,其中半夏通过多个靶标、多个信号通路发挥抗惊厥作用[42-43];半夏-陈皮-茯苓燥湿化痰,半夏-陈皮-天南星温化顽痰,半夏-僵蚕-石菖蒲熄风止痉,半夏-天南星-石菖蒲豁痰开窍。其中,半夏-陈皮药对出现的频数及支持度最高,半夏-竹茹-天南星药组的置信度最高。半夏、陈皮、竹茹、天南星、石菖蒲、全蝎、僵蚕、蜈蚣、龙骨、牡蛎等药物常同时出现,体现了现代医家治疗癫痫常用祛痰开窍、熄风止痉、重镇安神之法,从风从痰论治癫痫[44]。

3.4 核心药物聚类分析

对中医治疗癫痫方剂中的核心药物进行聚类分析形成5个聚类方,分析可见,一类方主要为重镇安神药、疏肝理气药、清热凉血药、清心定惊药相配伍,共奏理肝气、清火毒、平逆降气之功;二类方主要为凉血散瘀药、活血通经药、熄风止痉药、补虚药相配伍,主要针对瘀血阻窍、肝阳上亢型癫痫,现代药理研究表明,活血化瘀类药物具有改善脑功能,发挥镇静与抗惊厥作用;三类方、四类方药物中,白芍配伍生地黄柔肝养阴,石菖蒲豁痰开窍,远志交通心肾安神,丹参配伍郁金疏肝理气活血,共奏柔肝缓急、平肝祛瘀、养阴补虚之效;五类方中半夏配伍陈皮、茯苓为二陈汤,乃治痰之要药,配合竹茹与天南星清化顽痰,天麻、钩藤、全蝎与蜈蚣平肝潜阳、熄风止痉,白术、党参健脾益气,共奏熄肝风、化顽痰、健脾气之功。此外,癫痫先天禀赋不足,病情迁延,病势反复,多以五脏亏虚为主,治疗上现代医家也更多应用补虚药直达病所,“补虚断痫”[45],辅以化痰熄风止痉[46]。

3.5 核心药物因子分析

因子分析结果显示,因子1药物多为化痰开窍之品,体现了痰蒙心窍、元神失控的病机;因子2药物有熄风止痉、重镇安神、疏肝健脾、养阴凉血之效,体现了治风、补虚论治痫病;因子3药物镇肝熄风、清热化痰;因子4药物清化顽痰、平肝熄风、安神开窍;因子5药物安神祛痰、清热熄风;因子6、因子8药物活血通络,反映了痰瘀闭阻清窍致痫;因子7药物熄风止痉定痫,体现了从肝从风配伍用药;因子9药物清热豁痰;因子10药物平肝定痫;因子11药物柔肝养阴。

4 结论

综上,现代医家论治癫痫多以祛痰开窍醒神、平肝熄风止痉、清热泻火解毒、活血化瘀通窍、补虚为配伍原则。中医学认为痫证核心病机为本虚标实,脏腑受损,元神失养为本,风、火、痰、瘀上蒙清窍,逆气犯脑,阴阳失调为标。多从风、痰论治,责之心肝,组方多选择半夏、陈皮、茯苓、石菖蒲、天南星、全蝎、僵蚕、天麻、钩藤、龙骨、牡蛎、远志、甘草等祛痰开窍、熄风止痉、养心安神、补虚之品。