达格列净联合吡格列酮治疗2型糖尿病的疗效分析

谢周妮，王会娟，葛 润，姚晓燕，廖倩倩

（桂林市人民医院1.全科医疗科2.全科3.老年病科4.药学部，广西 桂林 541002）

2 型糖尿病是一种较为常见的内分泌代谢性疾病。此病主要表现为胰岛素抵抗、胰岛素相对不足、胰岛素绝对降低造成的持续性高血糖[1]。若血糖持续偏高，会慢性损害肾脏、心脏、视网膜等器官组织。目前，临床上暂无根治2 型糖尿病的方式，但可通过进行药物治疗、调节患者的自身健康行为将血糖控制在合理范围内。二甲双胍是治疗2 型糖尿病的首选基础用药。此药对胰岛素受体的敏感性有改善效果，进而可控制血糖，但易造成消化道不良反应，影响患者的治疗依从性。吡格列酮属于噻唑烷二酮类药物，对胰岛素有增敏作用，可通过激活机体PPAR-γ 来调控胰岛素基因，控制IR 指标，发挥降糖功效[2]。但临床实践[3]发现，单一长时间使用吡格列酮后，患者可能会出现心衰症状。因此，为提升其疗效、缩短其用药疗程，近年来临床上不断尝试将其与其他药物联用进行2 型糖尿病的治疗。达格列净属于SGLT2 抑制剂。此药为非胰岛素依赖型药物，对机体尿糖的排泄有促进作用，进而可达到控制血糖的目的。目前我院已尝试用达格列净联合吡格列酮治疗2 型糖尿病，效果理想。本文共纳入2020 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例2 型糖尿病患者进行分组研究，旨在探讨达格列净联合吡格列酮治疗2 型糖尿病的临床疗效。现报告如下：

1 资料及方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2022 年12 月我院收治的100 例2 型糖尿病患者作为研究对象。用随机数表法将其分为对照组和观察组，各50 例。对照组：饮酒者19 例、吸烟者23 例；病程时间1.24 年～4.68 年，平均为（2.98±0.43）年；体质量指数（BMI）为21.23 ～27.98 kg/m2，平均为（24.54±1.32）kg/m2；年龄51.54 ～69.88 岁，平均为（60.54±1.21）岁；女性22 例、男性28 例。观察组：饮酒者20 例、吸烟者20 例；病程时间1.26 年～4.89 年，平均为（2.67±0.54）年；BMI 为21.54 ～28.32 kg/m2，平均为（24.79±1.43）kg/m2；年龄51.87 ～69.92 岁，平均为（60.79±1.25）岁；女性23 例、男性27 例。两组患者的基本资料相比，P＞0.05。本研究方案经医院伦理委员会批准后实施，患者和家属均已签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：①满足《中国2 型糖尿病防治指南(2017)》[4]中的2 型糖尿病判定标准；②纳入研究前1 个月规律接受二甲双胍治疗，并在研究开始前完成药物洗脱；③自愿加入本研究。（2）排除标准：①存在严重的凝血功能异常；②存在慢性心衰、心律失常；③存在肝肾功能障碍；④存在恶性肿瘤；⑤存在严重的精神疾病；⑥存在严重应激反应、感染者；⑦伴慢性、急性炎性病变；⑧哺乳、妊娠者；⑨已发生糖尿病并发症（如糖尿病足、糖尿病视网膜病变等）者。

1.3 方法

患者均进行运动锻炼、饮食控制。口服二甲双胍片（批准文号：国药准字H13021647，规格：0.25 g×48 s/盒，生产厂家：河北天成药业股份有限公司），每日3 次，每次0.5 g。在此基础上，对照组服用吡格列酮（批准文号：国药准字H20110048，规格：30 mg/片，生产厂家：江苏德源药业股份有限公司），每日1 次，每次15 mg。观察组接受达格列净联合吡格列酮（用法同对照组）治疗。达格列净（批准文号：国药准字J20170040，规格：10 mg×30 s，生产厂家：阿斯利康制药有限公司）的用法：口服，每日1 次，每次5 mg。两组均持续治疗3 个月。

1.4 指标判定

（1）疗效。依据《中国2 型糖尿病防治指南(2017)》[4]中的疗效判定标准进行疗效评估。显效：无症状，FBG、2hPG、HbA1c 分别降低＞2.8 mmol/L、＞4.5 mmol/L、＞30% ；有效：症状、体征有所改善，FBG、2hPG 分别降低1.1 ～2.8 mmol/L、2.2 ～4.5 mmol/L；无效：未达到上述标准。（2）血糖指标。使用BS2000M 型全自动生化分析仪（酶联法）检测糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2h 血糖（2hPG）、空腹血糖（FPG），标本为经离心处理（3000 r/min，10 min）的静脉血液3 mL。（3）炎性反应指标。使用赛默飞iBright 化学发光免疫分析仪（化学发光微粒免疫检测法）检测IL-6。（4）不良反应。记录低血糖、恶心呕吐、腹泻等不良反应的发生情况。

1.5 统计学方法

用统计学软件SPSS 22.0 分析数据，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效的比较

观察组的治疗总有效率（98.00%）高于对照组（76.00%），P＜0.05。见表1。

表1 两组疗效的比较[例(%)]

2.2 两组血糖指标的比较

治疗前，两组的HbA1c、2hPBG、FPG 水平相比，P＞0.05。治疗后，观察组的HbA1c、2hPBG、FPG水平均低于对照组，P＜0.05。见表2。

表2 两组血糖指标的比较（± s）

表2 两组血糖指标的比较（± s）

组别 例数 治疗前 治疗后HbA1c（%）2hPBG（mmol/L）FPG（mmol/L）HbA1c（%）2hPBG（mmol/L）FPG（mmol/L）观察组 50 9.81±1.02 14.68±1.21 11.24±1.25 6.05±1.02 7.81±1.21 6.21±1.02对照组 50 9.85±1.01 14.62±1.23 11.25±1.23 7.24±0.25 11.25±1.21 7.24±0.69 t 值 0.1762 0.2199 0.0361 7.1665 12.7142 5.2898 P 值 0.8606 0.8265 0.9713 0.0000 0.0000 0.0000

2.3 两组IL-6 水平的比较

治疗前，观察组的IL-6 水平〔（52.98±10.21）μg/L〕与对照组的IL-6 水平〔（52.91±10.26）μg/L〕相比，差异无统计学意义（t=0.0342，P=0.9728）。治疗后，观察组的IL-6 水平〔（24.51±4.21）μg/L〕低于对照组〔（36.85±4.25）μg/L〕，差异有统计学意义（t=14.5861，P＜0.05）。

2.4 两组不良反应发生率的比较

观察组共5 例患者发生不良反应（1 例低血糖、2 例恶心呕吐、2 例腹泻），对照组共6 例患者发生不良反应（2 例低血糖、2 例恶心呕吐、2 例腹泻）。观察组与对照组的不良反应发生率（10.00% vs 12.00%）相比，差异无统计学意义（χ²=0.1021，P＞0.05）。

3 讨论

2 型糖尿病多发于中老年人群，此代谢性内分泌性疾病的主要特征为高血糖。机体长时间受到高血糖刺激，甚至会诱发眼、肾、足相关并发症，患者的生命安全和身体健康均会受到影响。有报道称，此病与患者的不良生活习惯、种族、遗传基因、年龄等因素有关。临床治疗时主要是选用饮食调整、运动锻炼、药物治疗等方式控制血糖水平[5]。药物中首选二甲双胍。此药是世界范围内控糖的核心药物，可降低肝脏输出葡萄糖量，控制肝肾的大量糖异生，进而抑制胰岛素抵抗，降低血糖。但此药对人体胃肠道的刺激性大，长时间使用易发生耐药和不良反应（如乳酸中毒、消化不良等），影响机体吸收维生素B12，诱发急性发热，从而可影响疗效。同时，随着2 型糖尿病的进展，仅采用传统降糖方式很难将患者的血糖控制在标准范围内。吡格列酮对机体过氧化物酶增殖体有激活功效[6]，可提高机体利用葡萄糖的效率，使胰岛素抵抗得到改善。而达格列净与常规降糖药不同的是其对人体肾脏有特异性功效，可抑制肾小管重吸收葡萄糖，通过加大尿糖排泄量而控制体内血糖[7]，并兼具降血压、减体重的效果。李律秋[8]曾在研究中分析了98 例2 型糖尿病患者进行药物治疗的效果。结果显示，经联合治疗（达格列净+ 吡格列酮）的患者其治疗的有效率达93.88%，比单一使用吡格列酮治疗的对照组高22.45%，治疗后其血糖、氧化应激指标的水平均有明显的降低（P＜0.05）。这证实了达格列净+吡格列酮的治疗优势。本研究的结果显示，观察组的治疗总有效率（98.00%）高于对照组（76.00%），P＜0.05。治疗后，观察组的HbA1c、2hPBG、FPG 水平均低于对照组，P＜0.05。这与李律秋[8]的研究结果相符。吡格列酮为胰岛素增敏剂，可降低肝脏胰岛素和外周组织胰岛素抵抗，促进胰岛素功能的充分发挥。其主要作用在于改善机体胰岛素敏感性，进而控制血糖指标。达格列净为新型降糖药物，属于SGLT2 抑制剂，同类型的药物还有卡格列净、恩格列净等。而我国首个批准上市的SGLT2 抑制剂则为达格列净。SGLT2几乎全部位于近端小管上皮细胞膜上，其作用主要为重新吸收原尿液内的葡萄糖至血液中，进而增高血糖指标。2 型糖尿病患者肾小球近端小管处SGLT2 的数量显著增高[9]，这会造成大量钠和葡萄糖被重吸收，增高血糖指标，进而加大2 型糖尿病的治疗难度。达格列净作为SGLT2 抑制剂，可作用于近端小管，减小近端小管重吸收葡萄糖的速率，确保人体尿液能排出更多的葡萄糖，进而控制血糖指标[10]。有报告称，达格列净可使PBG 降低约38 mg/dL，使FBG 降低约17 mg/dL，使HbA1c 降低约1.4%。另有报告称，针对接受三联疗法治疗后血糖未得到理想控制者，再联用达格列净，其疗效良好，其肾功能、血压、胰岛素、血糖等指标均可得到明显改善。同时，此药的降糖功效对机体胰岛素分泌无依赖性，故其可用于任意病情时期的糖尿病患者，不仅可单一使用，也可与其他降糖药联用。现已有报告[11]称，2 型糖尿病的病理基础为慢性炎症。付春娟等[11]报告称，人体缺乏血清维生素D 则会促进IL-6 等炎性因子的生成，加重胰岛素抵抗，进而促进2 型糖尿病的进展。IL-6 为人体内具有代表性的促炎因子。有研究指出，胰岛素抵抗会干扰胰岛素信号转导，引发内皮功能障碍，而这又会导致胰岛素抵抗进一步加重，形成恶性循环。本研究显示，治疗后，观察组的IL-6 水平〔（24.51±4.21）μg/L〕低于对照组〔（36.85±4.25）μg/L〕，差异有统计学意义（t=14.5861，P＜0.05）。此结果与骆莹莹等[12]报告的结果相符，均证实了达格列净的药效优势。达格列净不仅具有降糖功效，还有控制血压、保护肾功能的作用。有报告称，达格列净对肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统的激活状态有改善效果，可提高机体中抗氧化酶指标的水平，进而控制氧化应激反应，降低炎性指标，保护肾功能。有报告[13]称，高血脂状态、肥胖为诱发血管并发症的主要诱因之一。患者机体血脂代谢紊乱、体重加大会抵消其降糖获益。因此，推测给予能明显降低患者体重的控糖药物，可使2 型糖尿病患者显著获益。降低体重是达格列净的主要作用之一。但本研究受研究时限等多种因素的影响，未分析达格列净对患者体重方面的影响，条件允许时可重点分析。

综上所述，临床治疗2 型糖尿病时，在应用吡格列酮的基础上加用达格列净能更好地改善患者的糖代谢状况，其疗效、安全性均较为理想。