异功散加味联合rhGH 对特发性矮小症患儿生长发育及IGF-1 的影响

陈乐乐，余军，郑靖阳，陈清，黄晨露，戴圣倩

温州市中心医院儿科，浙江温州 325000

特发性矮小症（idiopathic short stature，ISS）是儿童期导致身材矮小的常见原因，ISS 患儿的身高低于同种族、同年龄、同性别正常儿童均值的2 个标准差，且排除慢性器质性疾病及生长激素分泌缺乏，其严重影响儿童的生长发育，亦对成年后的工作、生活、婚恋造成一定负面影响[1]。临床上首选重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗ISS 患儿，疗效呈剂量依赖性，但部分患儿疗效不佳，且费用较高，临床治疗依从性较低[2]。中医治疗ISS 的疗效已在临证中获得广泛认可[3]。ISS 属中医“五迟”范畴，认为其发病的主要原因为先天禀赋不足，与脾、肾二脏关系密切[4]。异功散出自《小儿药证直诀》，有益气健脾、行气化滞之功效，是临床主治小儿脾虚、消化不良的基本方，可有效增强脾胃功能[5]。本研究针对ISS 患儿脾肾虚弱的病证特点基于常规措施联用异功散加味，以增强补肾益精的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年6 月至2021 年6 月于温州市中心医院就诊的脾肾虚弱型ISS 患儿80 例，根据随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组各40 例。对照组患儿男19 例，女21 例；年龄7～12 岁，平均（9.14±1.37）岁；身高93～125cm，平均（110.34±12.08）cm；骨龄6.2～12.5 岁，平均（8.29±1.22）岁。治疗组患儿男22 例，女18 例；年龄6～12 岁，平均（9.09±1.36）岁；身高92～123cm，平均（109.81±12.04）cm；骨龄6.1～12.1 岁，平均（8.21±1.21）岁。两组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经温州市中心医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：202208241038000546910），患儿家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准及纳入排除标准

ISS 的诊断标准参考《矮身材儿童诊治指南》[6]拟定。脾肾虚弱证参考《中医儿科学》[7]诊断。证见头发稀疏萎黄，牙齿生长迟缓，形体瘦弱，生长缓慢，肌肉松软，面色淡白，纳呆，便溏，舌淡苔白，脉沉迟乏力。纳入标准：符合ISS 诊断条件；满足中医辨证要求；年龄6～14 岁；无染色体或家族遗传性疾病；入组前8 周内未采取相关干预措施。排除标准：存在其他内分泌系统疾病；存在先天畸形或智力发育低下等疾病；存在心、脑等严重功能障碍；有骨科手术史；对本研究治疗用药过敏；存在严重消耗性疾病者。

1.3 治疗方法

两组患儿均给予常规干预措施，如饮食调整、营养支持、睡眠指导等。对照组患儿给予rhGH 注射液（批准文号：国药准字S20173004，生产单位：长春金赛药业有限责任公司，规格：4.5IU/1.5mg/0.9ml/支）皮下注射，一日1 次，每次0.15IU/kg，使用时间为患儿睡前1h，连用12 个月。治疗组患儿的rhGH使用方案同对照组，并内服异功散加味（处方：党参5g，白术5g，茯苓10g，炙甘草3g，陈皮5g，鹿角3g，龟甲3g），制为颗粒剂，每天1 剂，每剂2袋，早晚冲服，连用12 个月。

1.4 观察指标

①生长发育情况：由同一组医生检测ISS 患儿的身高、骨龄。②脾肾虚弱证单项症状评分[8]：参评指标包括头发稀疏、形体瘦弱、肌肉松软、面色淡白、纳呆、便溏，采用4 级计分法，评价为正常、轻、中、重分别予0、2、4、6 分。③血清胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平：抽取两组患儿的静脉血3ml，3000转/min离心15min，取上清液，冷藏，全自动生化分析仪电化学发光法检测血清IGF-1 水平。④记录两组患儿治疗期间的不良反应发生情况。

1.5 疗效评价

治疗12 个月后判定疗效。显效：月平均身高增长0.7cm 及以上，证候减分率在70%及以上；有效：月平均身高增长0.5～0.7cm，证候减分率大于30%但不足70%；无效：月平均身高增长低于0.5cm，证候减分率不足30%。证候减分率=（治疗前脾肾虚弱证单项症状总评分-治疗后的脾肾虚弱证单项症状总评分）/治疗前的脾肾虚弱证单项症状总评分×100%。总有效为治疗12 个月后显效病例数与有效病例数之和。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验；计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的生长发育指标比较

干预12 个月后，两组患儿的身高、骨龄均显著高于本组治疗前（P＜0.05），治疗组患儿的身高、骨龄均显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿的生长发育指标比较（）

表1 两组患儿的生长发育指标比较（）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

2.2 两组患儿的脾肾虚弱证单项症状评分比较

干预12 个月后，两组患儿的脾肾虚弱证单项症状评分均显著低于本组治疗前（P＜0.05），且治疗组患儿的脾肾虚弱证单项症状评分均显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿的脾肾虚弱证单项症状评分比较（，分）

表2 两组患儿的脾肾虚弱证单项症状评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05

2.3 两组患儿的疗效比较

干预12 个月后，治疗组患儿的总有效率显著高于对照组（χ2=4.132，P=0.042），见表3。

表3 两组患儿的疗效比较[n（%）]

2.4 两组患儿的血清IGF-1 比较

干预12 个月后，两组患儿的血清IGF-1 水平均显著高于本组治疗前（P＜0.05），且治疗组患儿的血清IGF-1 水平显著高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿的血清IGF-1 比较（，ng/ml）

表4 两组患儿的血清IGF-1 比较（，ng/ml）

2.5 两组患儿的不良反应比较

治疗组患儿的不良反应发生率显著低于对照组（χ2=5.400，P=0.020），见表5。

表5 两组患儿的不良反应比较[n（%）]

3 讨论

据报道，ISS 约占儿童期生长发育缓慢相关疾病的60%～75%[9]。目前临床尚缺乏治疗ISS 的特效药物，常规干预如运动疗法、营养支持等难以改善患儿的生长发育不良[9]。近年来rhGH 逐渐应用于治疗ISS 并取得一定疗效。rhGH 是一类与生长激素结构、作用相同的药物，可有效改善脂质代谢，调节患儿的骨代谢，促进生长发育，为当前ISS 患儿的主要治疗药物[10]。然而，影响rhGH 疗效的因素复杂，如患儿的年龄、骨龄、遗传因素等，且rhGH 的安全性尚存在争议，认为其可能增加恶性肿瘤发生的风险[11]。

ISS 的病位在骨骼、肌肉等，但与脾、肾关系密切。肾主骨生髓，肾中精气影响胎儿的发育；脾主运化，小儿生长发育所需水谷精微皆经脾的输布供给。小儿脏腑娇嫩，脾胃脆弱，且“幼小无知、口腹是贪、父母纵其所欲”，必然损伤脾之健运功能，以致后天荣养先天乏力，影响其生长发育。小儿肾气未固，即“肾常虚”，亦可直接影响其骨骼、脏器的发育[12]。因此，中医临证辨治ISS 患儿多立健脾、益肾之治则。

异功散加味以党参甘温补元气，健脾养胃；白术健脾燥湿，加强益气助运之力；茯苓健脾渗湿，苓术合用健脾祛湿作用更佳；鹿角甘咸微温，温肾壮阳、益精养血、强壮筋骨；龟甲胶甘咸而寒，能填精补髓、滋阴养血、健骨；鹿角、龟甲均为血肉有情之品，可补肾益髓、生精血；党参与鹿角、龟甲相配，能补气生精、滋阴壮阳，亦可藉补后天脾胃以资气血生化之源；陈皮理气，能有效调节脾胃升降、行气化滞，以防诸药滋腻碍脾；炙甘草益气和中，调和诸药；全方合用，具有健脾益气、补肾壮骨之功效。本研究结果显示，干预12 个月后，两组患儿的身高、骨龄明显升高，且治疗组患儿升高更加明显；治疗组患儿的脾肾虚弱证单项症状评分显著低于对照组，总有效率显著高于对照组，不良反应发生率显著低于对照组。表明在rhGH 治疗基础上联合异功散加味治疗脾肾虚弱型ISS 患儿疗效更佳，有助于患儿的生长发育及中医证候的改善，且不良反应发生率低，安全性良好。

IGF-1 是由70 个氨基酸组成的多肽物质，为生长激素发挥生理作用的必需蛋白质，亦可促进骨钙素的产生，从而有效促进骨细胞的增殖、分化、成熟[13]。研究显示矮小症患儿骨密度明显降低，且骨密度降低幅度与血清IGF-1 降低幅度呈正相关[14]。本研究结果显示，干预12 个月后，两组患儿的血清IGF-1水平显著升高，且治疗组患儿的血清IGF-1 水平显著高于对照组。表明异功散加味联合rhGH 可明显提高ISS 患儿体内IGF-1 水平，从而发挥促生长发育的作用。

综上，异功散加味联合rhGH 治疗脾肾虚弱型ISS 患儿的疗效较好，有利于患儿的生长发育和中医证候的改善，上调血清IGF-1 水平，安全性良好，具有较好的临床推广价值。