神经白塞氏病1 例临床报道并文献回顾

赵见文　王传尊　单婷

[ 关键词] 神经白塞氏病；白塞氏病；血管炎；临床报道；文献回顾

[ 中图分类号] R597.9；R747.9 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0179-04

白塞氏病（Behcet’s disease，BD），又称为白塞氏综合征（Behcet’s syndrome，BS），是一種病因未明的以细小血管炎为病理基础的慢性、复发性、全身性、免疫性疾病。BD 在临床上往往以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼色素膜炎和皮肤病变最为多见，但也可出现全身多个系统或多个脏器受累。在临床上当BD 出现神经系统病变时，则称为神经白塞氏病（neuro-Behcet disease，NBD），可发生于5% ～ 30% 的BD 患者[1-2]。NBD 是BD 较为少见且最为严重的表现形式之一，由于病情复杂多变临床症状各异，且缺乏特异性实验室指标及相关辅助检查，容易导致医生漏诊或误诊，需提高警惕[3]。现将河北省沧州中西医结合医院（我院）收治的1 例以认知功能障碍及神经功能缺损为主要临床表现的实质型NBD 患者，现报道如下，并对相关文献进行回顾，以期为临床诊断及治疗提供参考。

1 临床资料

患者严某某，女性，72 岁，农民，右利手；主因“头晕、乏力6 d，加重伴发热1 d。”于2022 年11 月17 日就诊于我院急诊并住院治疗。

患者于6d前无明显诱因突然出现头晕，伴走路不稳，有失衡感，自觉双下肢乏力，出现跌倒两次，站起后可继续正常活动，无明显肢体麻木及运动麻痹症状，未予诊治。1 d 前患者头晕较前加重，双下肢乏力感明显，反复跌倒数次，于夜间出现畏寒及体温升高，偶有咳嗽，无鼻塞流涕、无咽干咽痛、无心悸胸痛、无关节酸痛、无恶心呕吐、无腹胀腹痛。遂来诊，急诊以“发热待查”收入呼吸科病房。住院后完善相关检查，胸部CT 及头颅CT 提示：双侧基底节区腔隙性梗塞灶；主动脉弓左前方囊性灶；老年性脑改变；双肺炎症；脂肪肝；腰1 椎体术后改变。予以静点乳酸环丙沙星氯化钠注射液、阿莫西林克拉维酸钾注射液抗感染，吸入用乙酰半胱氨酸雾化化痰以及对症等处理，期间仍有发热，体温最高达39.2℃，予以氨林巴比妥肌肉注射后体温降至37℃。住院后次日因患者仍存在明显头晕，嗜睡，精神萎靡、淡漠，反应迟钝，请神经内科会诊完善头部核磁影像学检查后，转至神经内科病房。转至神经内科后患者神志欠清，精神状态较差，反应迟钝、言语不利、含糊不清，表述完整语句存在困难，诉头晕，有昏沉不适、头脑不清亮，四肢活动力量差，不能下地站立及行走，双手抓握、攥拳费力，执行精细动作时存在困难，存在吞咽困难及饮水呛咳，进食、睡眠差，小便频数、困难，大便可。追问病史：既往发现有白塞氏病30 余年，平素口服“醋酸泼尼松片、沙利度胺片”等治疗，20 余年前因“眼葡萄膜炎”出现视力明显下降；既往脊椎退行性疾病病史40 余年；否认有高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史；家族史、个人史、遗传史等无特殊。内科查体：T：36.5℃，P：65 次/min；R：20 次/min；BP：135/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），卧床状态，查体欠合作。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率65 次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾未及，无明显压痛，双下肢无水肿。神经系统查体：神志清楚，精神萎靡、淡漠，粗测认知功能减退，言语不利，构音欠清，双眼闭合无力，双眼视力仅有光感，两侧瞳孔约1.5mm，对光反射消失，双眼球外展受限，双侧鼻唇沟基本对称，鼓腮漏气，伸舌居中。上肢肌力4- 级，下肢肌力3 级，共济失调检查无法完成，深、浅感觉及复合觉查体不合作，双侧腱反射活跃，双侧霍夫曼、巴氏征阳性。颈软无抵抗，克氏征阴性。辅助检查：①血常规：单核细胞百分比：13.80% ↑，幼稚细胞百分比：1.4% ↑，单核细胞绝对值：0.89×109/L ↑，幼稚细胞绝对值：0.09×109/L ↑，红细胞计数：3.54×1012/L ↓，平均红细胞体积：100.3 fL ↑，平均红细胞血红蛋白量：34.50 pg ↑，血小板计数：117×109/L ↓，血小板压积：0.10 ↓，平均血小板体积：8.2 fL ↓，血小板分布宽度：7.4 fL ↓，大型血小板比率：11.3% ↓；凝血功能：D- 二聚体：1.15 mg/L ↑；红细胞沉降率：37 mm/h；降钙素原：0.10 ng/ml；生化全项：总蛋白：60.1 g/L ↓，白蛋白（溴甲酚绿法）：35.5 g/L ↓，丙氨酸氨基转移酶：79 U/L ↑，天冬氨酸氨基转移酶：51 U/L ↑，碱性磷酸酶：41 U/L ↓，γ- 谷氨酰转肽酶：57 U/L ↑，总胆汁酸：11.66 μmol/L ↑，乳酸脱氢酶：307 U/L ↑，α- 羟丁酸脱氢酶：199 U/L ↑，肾小球滤过率：80.07×ml/（min·1.73 m 2），钙：2.15 mmol/L ↓，超敏C 反应蛋白：13.0 mg/L ↑，血清淀粉样蛋白A：43.6 mg/L ↑；心梗二项：肌红蛋白：102.5 ng/ml ↑；N 端-B 型钠尿肽前体：151.3 pg/ml ↑。②影像学相关检查：心脏彩超：二尖瓣、主动脉瓣、三尖瓣反流，左室舒张功能减低。下肢血管彩超：双下肢深静脉未见明显血栓。颅脑CT：双侧基底节区腔隙性梗塞灶，主动脉弓左前方囊性灶，老年性脑改变。胸部CT：双肺炎症。头MRI 平扫检查（T1WI、T2WI、FLAIR、DWI）（图1）：考虑脑干急性脑梗塞。颅内多发缺血灶、脑梗塞；双侧脑白质缺血脱髓鞘改变；老年性脑改变。头MRI 强化检查（图2）：增强扫描时脑桥病灶内可见小囊状强化，结合病史，考虑神经白塞氏病；左侧顶部脑膜瘤；双侧脑白质脱髓鞘病变；老年性脑改变。③腰椎穿刺术脑脊液检查：脑脊液压力：140 mmH2O；脑脊液常规：颜色：无色；透明度：透明；潘氏试验：阴性（-），细胞总数：4×106/L，白细胞：4×106/L，淋巴细胞：100% ↑，红细胞：0×106/L；脑脊液生化：葡萄糖：3.02 mmol/L，氯：127.1 mmol/L，脑脊液蛋白：0.39 g/L；脑脊液抗酸染色、墨汁染色：阴性；脑脊液一般细菌图片：未找到细菌；真菌：未见。脑脊液免疫球蛋白：免疫球蛋白A（脑脊液）：6.45 mg/L ↑，免疫球蛋白G（脑脊液）：35.2 mg/L ↑，免疫球蛋白M（脑脊液）：0.631 mg/L。

诊治经过：病情分析，患者存在认知功能下降、精神萎靡、嗜睡、淡漠，定位于脑干网状结构或广泛大脑皮层。患者存在四肢运动麻痹、腱反射活跃，巴氏征阳性（提示上运动神经元受损），定位于双侧锥体束。患者存在眼球运动障碍、双眼闭合无力、吞咽困难，考虑颅神经受累。综上，综合定位于脑干。定性诊断：脑干病变，为免疫或炎症性疾病可能，考虑为神经白塞氏病。临床诊断：神经白塞氏病（实质型）；白塞氏眼病；肺感染；低蛋白血症；肝功能不全。住院期间给予糖皮质激素[ 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠1 g/d，连续静脉注射冲击治疗7 d，随后改为口服醋酸泼尼松片1 mg/（kg·d），序贯减量]、注射用环磷酰胺抗炎抑制机体免疫反应，给予依达拉奉右莰醇（先必新）清除自由基、抑制炎症反应、抑制兴奋性毒性、实施脑保护等治疗，注射用尤瑞克林改善脑血液循环，同时给予阿莫西林钠克拉维酸钾注射液以及乳酸环丙沙星注射液抗感染，注射用溴己新化痰，吸入用乙酰半胱氨酸雾与左沙丁胺醇吸入溶液雾化等内科综合治疗。

治疗转归：经过积极系统性综合治疗，患者病情逐渐好转，神经功能缺损症状减轻。约半月后患者神志清楚，精神状态良好，认知功能基本恢复正常，四肢活动灵活有力、言语流利，基本可准确对答。吞咽困难减轻，能进食固态食物及半流食，饮水时偶有呛咳，患者好转出院。随访1 个月，患者病情平稳，无症状反复。

2 讨论

BD 是一种具有“复发- 缓解”特征的自身免疫性疾病，以血管炎为基本病理表现，可累及全身各大、中、小血管（其中小靜脉最常受累）。BD 于1937 年被一名土耳其医生首先报道，其在全球范围的发病情况存在较大地域差异，中东、远东、地中海地区发病率较高，故又被称为“丝绸之路病”，具有起病急，易反复发作，治疗困难等临床特点[4-5]。目前有关BD 的病因尚未十分明确，可能与免疫因素、遗传因素、环境因素、感染因素等存在一定相关性。BD 以反复发作的口腔和生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床表现，还可累及心血管、消化道、呼吸道、泌尿生殖、骨关节、脑神经等多个系统。由于BD 临床症状各异，病情复杂多变，目前尚无诊断“金标准”，极易导致误诊或漏诊，提高BD 的早期诊断正确率对于改善患者预后具有重要意义[6]。

NBD 是指BD 发病后伴神经系统病变的临床类型。NBS 在BS 患者中较为少见，发病时的年龄多为青中年[7]。有研究发现NBD 患者中人类白细胞抗原（HLA）-B51 阳性率较高，提示NBD 发病与该基因表达可能存在一定相关性[8]。NBD 根据累及中枢神经系统或周围神经系统的不同分为中枢型NBD 与周围型NBD。中枢型NBD 的发生情况远高于周围型NBD，其基本病变是颅内小血管炎[9]。NBD发生中枢神经系统受累时依据损害部位又可分为实质型NBD 和非实质型NBD[10]。实质型NBD 在临床上通常表现为急性或亚急性起病，病程反复，最常见的病变部位是中线结构，如桥脑、中脑及间脑、基底节、侧脑室旁等，该分布可能与中线区域的静脉引流侧支循环较少有关[11]。实质型NBD 在急性期或亚急性期往往以脑实质血管周围的炎性细胞浸润为基本病理特征，其中包括有中性粒细胞、淋巴细胞等。实质型NBD 及至晚期，血管周围的炎性细胞浸润减少，逐渐出现灶样坏死、脱髓鞘以及神经胶质增生[12]。实质型NBD 的症状表现会因病灶位置不同而有所差异，如脑干受累时可能会出现眼外肌麻痹、颅神经病变、共济失调或锥体束征，如大脑受累时则可能会出现偏瘫、偏身感觉异常、癫痫、构音障碍、认知功能障碍及精神行为异常等。也有少数实质型NBD 其病灶会弥漫性侵袭脑干、大脑或脊髓等，出现多种症状组合。在辅助检查方面，NBD 目前尚未发现特异性实验室血清学检查指标，但在疾病活动期可能会出现血沉增快、超敏C反应蛋白水平升高、免疫球蛋白G 和免疫球蛋白M非特异性异常等。对NBD 患者行腰椎穿刺术检查有助于该病与中枢神经系统的感染性疾病或脱髓鞘性疾病进行鉴别。NBD 在腰椎穿刺术检查时可发现脑脊液压力升高，送检脑脊液检查可能会出现白细胞升高、蛋白升高等非特异性异常，另外脑脊液中白细胞介素-6、白细胞介素-10 水平升高也对NBD 的诊断有一定提示意义[13]。目前影像学MRI检查是诊断NBD 组织损害最为敏感的方法。实质型NBD 在影像学上病变位置可在单侧或涉及双侧，表现以脑干受累多见，一般累及脑桥、中脑，病灶可向上累及基底节及间脑，锥体束通常也有受累[14]。实质型NBD 的病灶影像学特点，在急性或亚急性期，T1WI 呈等或低信号、T2WI、FLAIR 呈高信号、DWI呈高信号、ADC 上对应部位呈低信号，病灶周围一般无明显水肿，增强一般可见强化[15]。实质型NBD 慢性期病灶变小，通常无强化，病灶范围在MRI 上具有可逆性。非实质型NBD 在影像学MRI 增强扫描时可见有脑膜强化，静脉造影时可发现血管性颅内静脉窦血栓形成，也称为血管性NBD。2018年欧洲风湿病联盟更新了有关BD 的管理治疗意见，其中包括对NBD 的治疗建议，但目前仍缺乏针对NBD治疗的随机对照试验研究数据。针对实质型NBD的基础治疗包括有大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂（如吗替麦考酚酯、环磷酰胺和硫唑嘌呤等）。对于血管性NBS（颅内静脉窦血栓形成）治疗关键是早期使用大剂量糖皮质激素抑制血管炎症反应，随后逐渐减量，并积极给予短期抗凝治疗[16]。

在临床上部分BD 患者可能会以神经系统表现为首发症状，这提示神经科医师在遇到存在认知功能减退、肢体运动麻痹、言语障碍、共济失调、头痛头晕等症状的患者时，需仔细追问病史，积极完善相关检查，在排除颅内感染、脑血管病、免疫脱髓鞘等疾病后，应警惕NBD 可能。本例患者既往有确切的BD 病史，且既往因白塞氏眼病存在明显视力下降。患者此次发病后存在明显的认知功能障碍及神经功能缺损症状，提示存在神经系统受累。该患者的头颅MRI 检查显示病灶范围主要集中于脑干，病灶较为对称、弥漫，T1WI 呈低信号、T2WI、FLAIR 呈高信号、DWI 呈高信号、相应ADC 值降低，病灶周围无明显水肿，各核磁序列的病灶信号呈现情况符合脑实质型NBD 急性期的影像学特点，且在MRI 强化检查时脑干部位可见环形强化，亦属于实质型NBD 的特征性影像学表现形式。基于该例患者的临床表现、影像学检查等情况，诊断为实质型NBD 较为明确。对于中枢受累的实质型NBD 采用糖皮质激素和传统免疫抑制剂（可选择硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤，但需避免使用环孢菌素A）是治疗的首选。本例患者采用甲泼尼龙琥珀酸钠静脉冲击治疗7 d 后改为醋酸泼尼松片口服并逐渐减量，期间联合环磷酰胺治疗，改善了患者的神经系统症状，治疗效果较好。